MTOR 通路

MTOR 通路（机械靶向雷帕霉素通路）是生物体内极其关键的 丝氨酸/苏氨酸激酶 信号网络。该通路主要通过两个结构与功能各异的复合物——mTORC1 和 mTORC2 发挥作用。它协同整合 胰岛素、生长因子、氨基酸及能量水平等胞外刺激，调控蛋白质合成、脂质代谢及细胞骨架重排。作为 PI3K/AKT/mTOR 通路 的下游核心，其异常持续激活是多种恶性肿瘤发生发展的共同特征。

MTOR 通路

mTOR Signaling Pathway (点击展开)

MTOR 核心调节网络

核心激酶	MTOR (289 kDa)
关键复合物	mTORC1, mTORC2
上游输入	营养、氧气、生长因子
主要下游	S6K1, 4E-BP1, AKT
生化活性	磷酸化丝氨酸/苏氨酸
临床药物	依维莫司, 西罗莫司
突变频率	多种实体瘤常见激活

分子机制：mTORC1 与 mTORC2 的对位

MTOR 信号传导通过两种截然不同的功能复合物实现，它们共享核心激酶，但受不同辅助因子调控：

• mTORC1 (调节中心)： 包含关键蛋白 Raptor。它对 雷帕霉素 敏感，主要负责感知营养（如亮氨酸）和能量水平。激活后，通过磷酸化 S6K1 和 4E-BP1 促进核糖体合成及 mRNA 翻译，同时抑制 自噬。
• mTORC2 (存活中心)： 包含关键蛋白 Rictor。它对雷帕霉素急性处理不敏感，主要负责调控 细胞骨架 及通过磷酸化 AKT（Ser473 位点）来促进细胞存活与增殖。
• PI3K/AKT 级联： 生长因子激活 PI3K 后产生 PIP3，随后激活 AKT，后者通过抑制 TSC1/2 复合物解除对 Rheb 的压制，最终激活 mTORC1。

临床相关性与病理特征

疾病分类	关键基因变异	病理学表现与临床意义
结节性硬化症 (TSC)	TSC1 / TSC2 缺失	mTORC1 失去制约后的病理性高激活，导致全身多器官错构瘤形成。
乳腺癌	PIK3CA 突变	上游通路高频率激活，使 mTOR 成为内分泌耐药的关键旁路。
肾细胞癌	PTEN 缺失	通路负调控因子丧失，导致 HIF-1α 上调及血管生成增强。

治疗策略：三代抑制剂的演进

从“别构抑制”到“共价打击”

• 第一代抑制剂 (Rapalogs)： 如 西罗莫司、依维莫司。通过结合 FKBP12 别构抑制 mTORC1。临床广泛用于移植抗排斥、TSC 和 乳腺癌（联合 AI）。
• 第二代抑制剂 (TORKi)： ATP 竞争性激酶抑制剂。能同时抑制 mTORC1 和 mTORC2，克服了第一代药物引起的 AKT 反馈性激活。
• 第三代抑制剂 (Rapalink)： 结合了别构与激酶域抑制的双功能分子，旨在攻克前两代药物产生的 获得性耐药 突变。

核心相关概念

• AMPK： 能量感应器，作为 mTOR 的重要负调控因子，在能量低时抑制生长。
• 自噬： mTORC1 的主要下游过程；抑制 mTOR 会诱导自噬以清理受损细胞成分。
• 磷酸酶 PTEN： 通路的关键守门人，通过拮抗 PI3K 来维持通路稳态。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Laplante M, Sabatini DM. (2012). mTOR signaling in growth control and disease. Cell.
[核心综述]：详细定义了两个复合物的功能及其在疾病中的核心地位。

[2] Saxton RA, Sabatini DM. (2017). mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell.
[权威更新]：阐述了 mTOR 整合营养感知与代谢平衡的深度机制。

           MTOR 通路 · 知识图谱