免疫排除
免疫排除（Immune Exclusion），是肿瘤免疫微环境（TIME）的一种特定表型，介于“热肿瘤”（炎症型）和“冷肿瘤”（荒漠型）之间。其特征是：肿瘤组织中存在大量的CD8+ T细胞，但这些免疫细胞无法穿透肿瘤间质进入癌巢内部，而是被限制在肿瘤周边的基质（Stroma）或侵袭边缘（Invasive Margin），形成一种“围而不攻”的病理状态。这种现象通常由致密的细胞外基质（ECM）、异常的血管生成（由 VEGF 驱动）以及 TGF-β 信号通路的激活所导致。在临床上，免疫排除型肿瘤对单纯的 PD-1抑制剂 治疗反应不佳（属于固有耐药），通常需要联合抗血管生成药物或其他微环境调节剂来打破物理和化学屏障。
三大建筑师：谁筑起了这道墙？
如果把肿瘤比作城堡，免疫排除型肿瘤就是拥有坚固城墙和护城河的堡垒。T 细胞大军虽然兵临城下，却无法攻破防线。
- TGF-β (纤维化总指挥)：
TGF-β 是该表型的核心驱动因子。它激活肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），导致胶原蛋白致密沉积，形成物理屏障。这层坚硬的纤维“外壳”直接在物理空间上阻挡了 T 细胞的游走和浸润。 - VEGF (血管屏障)：
肿瘤血管通常是扭曲、渗漏且缺乏粘附分子的。这种异常血管不仅无法有效运输 T 细胞，反而建立了内皮屏障（FasL/PD-L1），不仅“路不通”，还在路上设了卡。 - WNT/β-catenin (趋化静默)：
如前所述，WNT 通路的激活会抑制 CCL4 等趋化因子的分泌。没有了“信号弹”，树突状细胞（DC）无法招募，T 细胞也就得不到进城的指令。
微环境图谱：Hot, Cold, & Excluded
临床转化的关键分界
区分“冷肿瘤”（荒漠）和“排除型肿瘤”至关重要。前者缺兵少将，需要疫苗或化疗引流；后者兵力充足但被阻隔，需要的是“破墙”工具（如抗血管药物）。
| 表型 | T 细胞分布 | 最佳治疗策略 |
|---|---|---|
| 炎症型 (Inflamed / Hot) |
广泛浸润。T 细胞穿插在肿瘤细胞之间。 | 免疫单药。由于 T 细胞已接触癌细胞，只需 PD-1 抑制剂解除刹车即可。 |
| 免疫排除型 (Excluded) |
边缘聚集。T 细胞卡在基质/边缘，无法进入核心。 | 免疫 + 抗血管 / TGF-β 抑制。如：肝癌中的“T+A”方案（阿郑利珠单抗+贝伐珠单抗），利用贝伐珠单抗使血管正常化，帮助 T 细胞进城。 |
| 免疫荒漠型 (Desert / Cold) |
完全缺乏。内外均无 T 细胞。 | 免疫 + 化疗 / 放疗。必须先通过细胞毒性疗法诱导免疫原性死亡，启动免疫循环。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Chen DS, Mellman I. (2017). Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point. Nature. 2017;541(7637):321-330.
[理论基石]：罗氏基因泰克团队的经典综述。正式提出了 Immune Desert / Excluded / Inflamed 三种微环境表型，成为目前指导免疫联合治疗策略的理论基础。
[2] Mariathasan S, Turley SJ, Nickles D, et al. (2018). TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018;554(7693):544-548.
[机制突破]：在尿路上皮癌中证实，TGF-β 信号是导致 T 细胞被排除在肿瘤实质之外的关键，并且联合 TGF-β 阻断剂可以将排除型转化为炎症型。
[3] Joyce JA, Fearon DT. (2015). T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment. Science. 2015;348(6230):74-80.
[微环境解析]：深入探讨了趋化因子、缺氧和基质细胞如何协同作用，构建免疫特权区，导致 T 细胞排除。