固有耐药
固有耐药（Innate Resistance），又称原发性耐药（Primary Resistance），是指肿瘤在接受治疗（尤其是免疫治疗）之前，其自身或微环境就已经天然存在的、导致药物无效的生物学特性。与治疗一段时间后才出现的“获得性耐药”不同，固有耐药的患者通常表现为“无应答”（Non-responder），即首次影像学评估时即出现疾病进展（PD）。其核心机制通常涉及抗原呈递缺陷（如 MHC-I 缺失）、致癌信号通路的激活（如 WNT/β-catenin）、或免疫抑制性微环境的形成（如 STK11/KEAP1 突变）。这类肿瘤通常表现为缺乏 T 细胞浸润的“冷肿瘤”（Cold Tumor）或“免疫荒漠”，是目前免疫治疗面临的最大临床挑战。
三大防线：让免疫系统“瞎、进不去、不能打”
肿瘤细胞为了在进化中生存，建立了一套天然的防御工事，导致免疫药物根本无法起效。
- 看不见 (隐身术)：
T 细胞识别肿瘤依赖于 MHC-I 分子呈递抗原。许多肿瘤通过 B2M 基因突变或杂合性缺失（LOH），导致 MHC-I 复合物无法组装。肿瘤因此“隐身”，即便使用 PD-1 抑制剂激活了 T 细胞，它们也找不到目标。 - 进不去 (物理屏障)：
有些肿瘤（如激活了 WNT/β-catenin 通路的黑色素瘤）会分泌特定因子，阻止 T 细胞穿过肿瘤间质。这就是典型的“免疫排除”（Immune Excluded）表型——T 细胞被挡在肿瘤外围，望洋兴叹。 - 打不动 (毒性环境)：
如前所述，STK11/KEAP1 突变会改变细胞代谢，耗尽微环境中的葡萄糖或堆积乳酸，这种恶劣环境直接抑制了 T 细胞的活性。
临床鉴别：三种耐药的较量
分辨“原发”与“继发”至关重要
固有耐药意味着从一开始就不应该单独使用免疫治疗，必须寻找联合方案或新靶点。
| 耐药类型 | 核心特征 | 临床对策 |
|---|---|---|
| 固有耐药 (Innate) |
生来无效。T 细胞缺失 (Desert) 或被物理排除。 | 必须联合治疗（化疗、放疗、抗血管）以改变微环境，或参加新靶点临床试验。 |
| 适应性耐药 (Adaptive) |
虽有亦无。T 细胞已浸润，但被 PD-L1 暂时压制。 | PD-1 单药疗效最佳。解除刹车即可恢复杀伤力。 |
| 获得性耐药 (Acquired) |
先好后坏。初期有效，后因抗原丢失或突变复发。 | 重新活检寻找耐药机制，尝试跨线治疗或联合用药。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Sharma P, Hu-Lieskovan S, Wargo JA, et al. (2017). Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell. 2017;168(4):707-723.
[权威综述]：肿瘤免疫领域的圣经级文献。系统定义了三种耐药机制，明确了“固有耐药”是指在治疗前肿瘤就具备的、对抗免疫攻击的内在属性。
[2] Hugo W, Zaretsky JM, Sun L, et al. (2016). Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1 Treatment in Metastatic Melanoma. Cell. 2016;165(1):35-44.
[IPRES 签名]：发现了一组名为 IPRES（固有 PD-1 耐药标签）的转录组特征，证明某些肿瘤天生就携带抵抗免疫治疗的基因表达谱。
[3] Peng W, Chen JQ, Liu C, et al. (2016). Loss of PTEN Promotes Resistance to T Cell-Mediated Immunotherapy. Cancer Discovery. 2016;6(2):202-216.
[机制解析]：阐明了 PTEN 缺失如何通过激活 PI3K 通路，抑制 T 细胞向肿瘤内的浸润，从而导致固有耐药。