KEAP1
KEAP1（Kelch-like ECH-associated protein 1）基因编码一种细胞质蛋白，它是细胞氧化应激反应的关键传感器，也是转录因子 NRF2（NFE2L2）的负向调节因子。在正常生理状态下，KEAP1 像“手铐”一样结合并降解 NRF2，防止其过度激活。然而，在约 20% 的 非小细胞肺癌（尤其是肺腺癌）中，KEAP1 发生功能丧失性突变，导致 NRF2 持续激活。这不仅赋予了肿瘤细胞极强的抗氧化和抗化疗能力，还通过代谢重编程重塑肿瘤微环境，使其呈现典型的“免疫荒漠”（Immune Desert）表型。因此，KEAP1 突变（常与 STK11 共突变）目前被认为是导致 免疫治疗（ICI）发生固有耐药（Innate Resistance）的最主要基因组驱动因素之一。
分子机制：破碎的手铐
KEAP1 是细胞内应对氧化应激的“总开关”。理解 KEAP1 的核心在于理解它与 NRF2 的关系。
- 正常状态（手铐锁紧）：
KEAP1 结合 NRF2 并将其招募到泛素连接酶复合物上，导致 NRF2 被不断降解。这保证了细胞内的抗氧化反应处于低水平。 - 突变状态（手铐失效）：
当 KEAP1 发生突变（或被活性氧 ROS 氧化）时，它失去了结合 NRF2 的能力。游离的 NRF2 进入细胞核，大量启动抗氧化基因（如 HO-1, NQO1）的转录。这种“超强抗氧化”状态不仅能中和化疗/放疗产生的毒性 ROS，还能通过代谢产物直接抑制 T 细胞的浸润和功能。
临床景观：免疫治疗的“阿喀琉斯之踵”
STK11/KEAP1 共突变
在 KRAS 突变的肺腺癌中，KEAP1 突变常与 STK11 突变同时出现。这一亚组（约占 10-15%）对 PD-1/PD-L1 抑制剂表现出极强的耐药性。即使 PD-L1 表达较高，T 细胞也无法进入肿瘤实质。
| 突变状态 | 微环境特征 | 治疗反应 (PD-1/L1) |
|---|---|---|
| KEAP1 / STK11 野生型 (WT) |
T 细胞浸润良好 (Hot/Inflamed) |
通常疗效较好，尤其是 TMB 高或 PD-L1 高时。 |
| KEAP1 突变 (单突变或共突) |
免疫荒漠 (Immune Desert) |
固有耐药。单药几乎无效。PFS 和 OS 均显著短于野生型患者。 |
| 潜在策略 | 代谢重编程 | 目前尚无获批药物。谷氨酰胺酶抑制剂（Telaglenastat）曾在临床试验中探索，但结果不一。目前主要依赖化疗联合免疫。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Skoulidis F, Goldberg ME, Greenawalt DM, et al. (2018). STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discovery. 2018;8(7):822-835.
[里程碑研究]：MD Anderson 团队的重磅发现。定义了 STK11/KEAP1 突变是 PD-1 抑制剂发生原发性耐药的主要原因，确立了其作为“冷肿瘤”标志物的地位。
[2] Skoulidis F, Byers LA, Diao L, et al. (2015). Co-occurring genomic alterations define major subsets of KRAS-mutant lung adenocarcinoma with distinct biology, immune profiles, and therapeutic vulnerabilities. Cancer Discovery. 2015;5(8):860-877.
[分型定义]：首次将 KRAS 突变肺癌分为三个亚型（KP, KL, KC），其中 KL 亚型（KRAS + LKB1/KEAP1）预后最差，缺乏免疫浸润。
[3] Ricciuti B, Arbour KC, Lin JJ, et al. (2022). Diminished Efficacy of Programmed Death-(Ligand)1 Inhibition in STK11- and KEAP1-Mutant Lung Adenocarcinoma Is Affected by KRAS Mutation Status. Journal of Clinical Oncology. 2022;40(10):1090-1101.
[最新验证]：在大规模队列中证实，无论 KRAS 状态如何，KEAP1 突变本身就是一个强烈的免疫治疗负向预测因子。