空间位阻
空间位阻（Steric Hindrance），又称立体效应，是药物化学和结构生物学中的核心概念，也是靶向治疗出现耐药的最主要物理机制之一。在激酶抑制剂的语境下，它指的是由于氨基酸突变导致靶点蛋白（如 EGFR, ALK）的 ATP 结合口袋内部空间结构发生改变——通常是体积较小的氨基酸被体积较大的氨基酸取代（如苏氨酸 T 突变为甲硫氨酸 M）。这种体积的增加像在锁孔里塞进了一块石头，物理上阻挡了药物分子（钥匙）的进入和结合。为了克服空间位阻，新一代药物（如奥希替尼、洛拉替尼）通常在设计上追求更紧凑的体积、更柔性的骨架或采用大环结构来“绕过”障碍。
微观世界的“交通事故”
在分子层面，每个原子都占据一定的空间体积（由范德华半径决定）。当药物分子试图进入激酶的 ATP 结合口袋时，它需要口袋内的空间形状与其完美契合。
- 守门员的膨胀 (The Gatekeeper)：
以 EGFR T790M 为例，790位的苏氨酸（Threonine）原本体积较小，允许第一代药物吉非替尼结合。突变后的甲硫氨酸（Methionine）侧链有一条长长的“尾巴”，体积巨大。这条“尾巴”伸入结合口袋，直接与药物分子的关键结构发生物理碰撞，将药物“顶”了出去。 - ATP 的优势：
有趣的是，人体自身的 ATP 分子结构相对紧凑，受这种位阻的影响较小，或者突变反而增加了对 ATP 的亲和力。结果就是：药物进不去，ATP 却能正常工作，癌细胞继续增殖。
破解位阻：药物设计的艺术
Design around the mutation
如果挡路的是一块“石头”，药物化学家的对策要么是把药物做得更小（钻过去），要么是做得更软（挤过去），要么是做得呈环状（套过去）。
| 位阻类型 | 对策名称 | 药物实例与原理 |
|---|---|---|
| 深部残基变大 (如 T790M) |
不可逆共价键 | 奥希替尼。虽然位阻依然存在，但药物通过与 Cys797 形成永久共价键，大大提高了结合强度，从而抵消了位阻带来的亲和力下降。 |
| 口袋入口变窄 (如 G1202R) |
大环内酯化 (Macrocyclization) |
洛拉替尼。将线性分子首尾相连形成紧凑的“环”，消除了伸展的尾部，使其能灵巧地避开突变残基的干扰。 |
| 口袋整体挤压 (如 Exon20ins) |
柔性骨架 (Flexible Scaffold) |
舒沃替尼。引入柔性基团，使药物像“瑜伽大师”一样扭曲变形，适应被挤压变形的狭窄口袋。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Yun CH, Mengwasser KE, Toms AV, et al. (2008). The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). 2008;105(6):2070-2075.
[经典机制]：这篇里程碑式的论文修正了人们的认知，指出 T790M 不仅产生空间位阻排斥药物，还显著增加了对 ATP 的亲和力，双重机制导致耐药。
[2] Johnson TW, Richardson PF, Bailey S, et al. (2014). Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of ALK and ROS1... Journal of Medicinal Chemistry. 2014;57(11):4720-4744.
[药物设计]：详细记录了洛拉替尼（PF-06463922）的研发过程，解释了如何利用“大环”结构设计来克服 G1202R 等溶剂前沿突变带来的空间位阻。