A763 Y764insFQEA
A763_Y764insFQEA（简称 FQEA 插入），是 EGFR 20号外显子插入突变（Exon20ins）家族中一个极为独特且罕见的亚型，约占所有 Exon20ins 的 3% - 6%。它是目前已知唯一一种对第一代（吉非替尼、厄洛替尼）和第三代（奥希替尼）EGFR-TKI 均显示出高度敏感性的 Exon 20 插入突变。在分子结构上，A763_Y764insFQEA 引起的构象改变与经典的 19号外显子缺失（19del）惊人地相似，而非像典型的 Exon 20 插入那样产生空间位阻。因此，临床指南（如 NCCN）特别指出，对于检出该特定突变的患者，不应按照难治性 Exon 20ins 处理，而应参照经典敏感突变进行治疗。
分子机制：结构伪装
虽然归类为 Exon 20 插入，但 A763_Y764insFQEA 的行为更像 Exon 19 缺失。
- 独特的插入位置：
大多数耐药的 Exon 20 插入发生在 C-螺旋的后端（Loop 结构中），直接导致 ATP 口袋缩窄。而 A763_Y764insFQEA 发生在 C-螺旋的前端与中间位置。 - C-螺旋的“移位”而非“挤压”：
FQEA 序列的插入改变了 C-螺旋的旋转角度，使其构象类似于激活状态下的 Exon 19 del。关键在于，这种改变没有缩小药物结合口袋的体积，因此第一代 TKI（如吉非替尼）和第三代 TKI（如奥希替尼）依然可以顺利进入并结合，发挥抑制作用。
临床景观：不需要“新药”的突变
重要的鉴别诊断
临床最大的风险在于“误判”。如果医生看到报告单上写着 "EGFR Exon 20 Insertion" 而没有细看具体是 "A763"，可能会错误地推荐患者去使用毒性更强的化疗，或者价格昂贵的埃万妥单抗，而忽略了疗效更好、副作用更小的常规 TKI。
| 药物类别 | 对 A763 的疗效 | 对比普通 Exon 20ins |
|---|---|---|
| 1代 TKI (吉非替尼/厄洛替尼) |
敏感 (ORR ~50-60%) | 普通 Exon 20ins 对此完全耐药 (ORR < 8%)。 |
| 3代 TKI (奥希替尼) |
高度敏感 | 普通 Exon 20ins 需加倍剂量才可能有微弱活性。 |
| 专用药 (莫博赛替尼/舒沃替尼) |
有效，但非必要 | 是普通 Exon 20ins 的救命药，但对 A763 来说是“杀鸡用牛刀”。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Yasuda H, Park E, Yun CH, et al. (2013). Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Science Translational Medicine. 2013;5(216):216ra177.
[机制奠基]：首次从晶体结构层面揭示了为何 A763_Y764insFQEA 对 EGFR-TKI 敏感，而其他 Exon 20 插入突变耐药，定义了这一“特例”。
[2] Riess JW, Gandara DR, Frampton GM, et al. (2018). Diverse EGFR Exon 20 Insertions and Co-Occurring Molecular Alterations Identified by Comprehensive Genomic Profiling of NSCLC. Journal of Thoracic Oncology. 2018;13(10):1560-1568.
[真实世界数据]：通过大规模 NGS 筛查，确认 A763 亚型患者接受厄洛替尼治疗的 PFS 可达经典突变水平，强调了精细化分型的临床价值。