药物再挑战
药物再挑战（Drug Re-challenge）是指在肿瘤患者对某种药物（通常是靶向药或化疗药）产生耐药并停药一段时间（称为“药物假期”或穿插其他治疗）后，再次给予患者同一种药物进行治疗的临床策略。其生物学基础主要有两点：一是克隆动力学，即在停药期间，对药物敏感的肿瘤克隆可能重新占据主导地位（Resensitization）；二是遗传进化，即肿瘤在后续治疗压力下进化出了特殊的“复敏突变”（如 L1198F），使得先前的药物重新有效。这一策略常用于多线治疗失败、无新药可用的晚期癌症患者。
为什么“回头草”能吃？
药物再挑战并非盲目尝试，而是基于严谨的肿瘤进化生物学原理：
1. 适应性代价 (Fitness Cost)
在没有药物的环境下，耐药细胞（Resistant Clones）通常不如敏感细胞（Sensitive Clones）长得快。
• 停药期间： 当患者停用 TKI 接受化疗时，药物选择压力消失，残留的敏感细胞因为生长优势重新扩增，逐渐取代了耐药细胞。
• 再挑战时： 肿瘤的主要成分变回了敏感株，此时再用老药又会有效。
临床应用场景大盘点
| 癌种/靶点 | 再挑战模式 | 典型案例与证据 |
|---|---|---|
| EGFR 突变肺癌 | TKI $\rightarrow$ 化疗 $\rightarrow$ TKI 再挑战 |
患者对奥希替尼耐药后接受化疗。化疗期间，耐药克隆被压制，敏感克隆复苏。再次使用奥希替尼可能获得数月的 PFS。 |
| ALK 阳性肺癌 | 三代药 $\rightarrow$ 一代药再挑战 |
基于基因检测结果。若发现 L1198F 突变，回用克唑替尼是标准操作，疗效往往惊人。 |
| 卵巢癌 | 铂类敏感复发 |
只要“无铂间期”（Platinum-Free Interval）超过 6 个月，再次使用含铂化疗是标准方案。这是“再挑战”最成熟的领域。 |
| 结直肠癌 (CRC) | 抗 EGFR 单抗再挑战 |
CRICKET 研究：RAS 野生型患者对西妥昔单抗耐药后，经过一段时间化疗，血液中 RAS 突变丰度下降，此时再用西妥昔单抗有效。 |
成功的关键：精准时机
并不是所有人都适合再挑战，时机和证据是关键：
- 中间间隔越长越好： 停用该靶向药的时间（Drug Holiday）越长，敏感克隆恢复的空间越大，再挑战成功率越高。
- 液体活检指导： 通过 ctDNA 动态监测耐药突变（如 EGFR T790M 或 KRAS 突变）的丰度变化。当耐药突变丰度降至检测线以下时，是再挑战的最佳窗口期。
- 初始疗效要好： 如果患者第一次使用该药时就无效（原发耐药），那么再挑战绝对无效。
学术参考文献与权威点评
[1] Siravegna G, et al. (2015). Clonal evolution and resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal cancer patients. Nature Medicine.
[原理基石]：通过 ctDNA 追踪发现，停药后 RAS 耐药突变克隆会呈现指数级衰减，为抗 EGFR 抗体的再挑战提供了坚实的生物学证据。
[2] Shaw AT, et al. (2016). Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F. New England Journal of Medicine.
[经典案例]：报道了 ALK 阳性肺癌中通过基因突变实现的“被动”再挑战，证明了回用一代药的合理性。
[3] Grommes C, et al. (2020). Osimertinib Rechallenge in Patients With EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer.
[临床实践]：回顾性分析显示，奥希替尼再挑战的疾病控制率（DCR）可达 60% 以上，是后线治疗的重要选择。