复敏突变
复敏突变（Resensitizing Mutation），又称悖论突变（Paradoxical Mutation），是指肿瘤细胞在接受多线靶向治疗压力下产生的一种特殊类型的获得性耐药突变。这种突变虽然导致当前正在使用的（通常是新一代）靶向药物失效，但其引起的蛋白构象改变却意外地恢复了肿瘤对某种早期代次药物（Previously Failed Drug）的敏感性。这一现象打破了靶向治疗“一代更比一代强”的单向线性逻辑，为耐药患者提供了“药物循环使用”（Drug Recycling）或“再挑战”（Re-challenge）的宝贵临床机会。最著名的案例是 ALK 基因的 L1198F 突变。
分子机制：上帝关门，顺手开了窗
复敏突变的产生通常源于激酶结构域中精妙的构象平衡（Conformational Trade-off）。
| 阶段 1：初始耐药 | 阶段 2：三代药施压 | 阶段 3：复敏发生 |
|---|---|---|
背景： 使用一代药（如克唑替尼）。 |
背景： 换用三代药（如洛拉替尼）。 |
背景： 产生 L1198F。 |
经典案例：ALK L1198F
NEJM 上的“起死回生”
这是精准医疗史上最著名的案例之一，由 Alice Shaw 团队于 2016 年报道。一名 ALK 阳性患者经历了“克唑替尼 -> 塞瑞替尼 -> 洛拉替尼”的完整治疗链条。
- 绝境： 患者在接受第三代药物 洛拉替尼 治疗后病情恶化，肝脏活检显示出现了 C1156Y + L1198F 双突变。此时市面上已无更新的 ALK 抑制剂可用。
- 转机： 结构模拟显示，L1198F 虽然对洛拉替尼产生位阻，但却恢复了克唑替尼的结合能力。
- 奇迹： 医生大胆尝试让患者重新服用已经被淘汰的第一代药物克唑替尼。结果，患者的肿瘤迅速缩小，症状显著缓解。
其他可能的复敏现象
虽然 L1198F 最为典型，但在其他靶点中也观察到了类似的趋势。
- ROS1 融合：
与 ALK 高度同源。若 ROS1 出现类似 L1198F 的突变（对应位点 L2086F，理论推测），也可能出现类似现象。 - EGFR 突变：
部分研究表明，某些特定的 C797S 复合突变（如与特定的罕见突变组合），可能会改变激酶对老一代喹唑啉类药物（如吉非替尼）的亲和力，但目前临床证据尚不如 ALK 确凿。
学术参考文献与权威点评
[1] Shaw AT, et al. (2016). Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F. New England Journal of Medicine.
[基石文献]：首次定义了“复敏突变”这一概念，证明了通过基因检测指导老药新用是可行的，改变了单向换药的固有思维。
[2] Yoda S, et al. (2018). Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations... Cancer Discovery.
[机制研究]：在大规模队列中分析了序贯治疗后的耐药图谱，指出 L1198F 往往伴随其他突变（复合突变）出现，且药物敏感性取决于具体的突变组合。
[3] Gainor JF, et al. (2016). Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discovery.
[综述背景]：提供了 ALK 耐药突变的背景全景，有助于理解为何 L1198F 这种复敏现象如此罕见且珍贵。