L1198F
L1198F 是 ALK 基因激酶结构域中的一种错义突变，具体为第 1198 位的亮氨酸（Leu）被苯丙氨酸（Phe）取代。它是 ALK 抑制剂耐药机制中极为罕见且特殊的“悖论突变”（Paradoxical Mutation）。L1198F 通常在患者接受第三代药物洛拉替尼（Lorlatinib）治疗后作为获得性耐药机制出现。虽然它通过空间位阻导致洛拉替尼失效，但其结构改变却意外地使得 ALK 激酶口袋重新对第一代药物克唑替尼（Crizotinib）开放，从而实现了药物敏感性的“逆转”。这一发现为晚期耐药患者提供了“克唑替尼再挑战”的宝贵治疗机会。
分子机制：成也苯环，败也苯环
L1198F 的独特之处在于它对不同药物结合口袋构象产生的截然相反的影响。
1. 对洛拉替尼：空间位阻
L1198 位于 ATP 结合口袋的铰链区附近。突变为苯丙氨酸（F）后，引入了一个巨大的苯环侧链。这个苯环与洛拉替尼分子结构中的刚性部分发生剧烈的空间碰撞（Steric Clash），导致洛拉替尼无法进入口袋，从而产生耐药。
- 2. 对克唑替尼：构象重塑 (Resensitization)：
通常情况下，L1198F 是与另一个耐药突变（如 C1156Y）在同一条 DNA 链上（顺式，in cis）共同出现的。
• 原本： C1156Y 突变改变了激酶构象，导致克唑替尼耐药。
• 现在： L1198F 的加入，虽然挡住了洛拉替尼，但那个苯环侧链却通过疏水作用力，“意外”地调整了激酶的 P-loop 构象，使其恢复到了有利于克唑替尼结合的状态。克唑替尼重新获得了极高的亲和力（< 0.4 nM）。
临床应用：循环用药的典范
L1198F 的发现打破了靶向治疗“一代更比一代强”的线性思维，提出了根据基因型回用老药的新策略。
| 药物 | 状态 | 机制解释 |
|---|---|---|
| 洛拉替尼 (第三代) |
耐药 |
L1198F 侧链与洛拉替尼发生位阻。 |
| 阿来替尼 (第二代) |
耐药 |
通常对 L1198F 及其复合突变（如 C1156Y/L1198F）均无效。 |
| 克唑替尼 (第一代) |
高度敏感 (Resensitized) |
L1198F 恢复了克唑替尼的结合位点构象。NEJM 报道案例中，患者换回克唑替尼后肿瘤迅速缩小。 |
伴随突变：复合形式
L1198F 极少单独作为原发突变出现，它通常是在之前的治疗压力下，叠加在已有的突变之上，形成复合突变。
- C1156Y + L1198F： 最经典的组合（NEJM 案例）。患者先对克唑替尼耐药（产生 C1156Y），换用洛拉替尼后，又产生了 L1198F。结果：洛拉替尼耐药，克唑替尼复敏。
- G1202R + L1198F： G1202R 是最强耐药突变。虽然 L1198F 能抵消一部分 G1202R 对克唑替尼的阻抗，但恢复程度不如 C1156Y 组合明显，临床疗效需谨慎评估。
学术参考文献与权威点评
[1] Shaw AT, et al. (2016). Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F. New England Journal of Medicine.
[里程碑案例]：详细记录了一名 ALK+ 患者经历多次靶向治疗后，肿瘤通过进化出 L1198F 突变来对抗洛拉替尼，却意外“自废武功”被克唑替尼反杀的完整过程。
[2] Okada K, et al. (2019). Prediction of ALK inhibitors sensitivity by molecular dynamics simulation... Scientific Reports.
[结构解析]：通过分子动力学模拟，证实了 L1198F 突变导致激酶 P-loop 构象发生偏移，从而使得 Crizotinib 能够更紧密地结合。
[3] Yoda S, et al. (2018). Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations... Cancer Discovery.
[演化规律]：系统研究了 ALK 抑制剂序贯治疗后的耐药图谱，指出复合突变（如含 L1198F 或 G1202R 的组合）是洛拉替尼耐药的主要形式。