L861Q
L861Q 是 EGFR 基因酪氨酸激酶结构域第 21 号外显子（Exon 21）发生的一种错义突变，具体为第 861 位的亮氨酸（Leu）被谷氨酰胺（Gln）取代。它约占所有 EGFR 突变肺癌的 2%，与 G719X 和 S768I 并称为 EGFR 的“三大罕见突变”（Major Uncommon Mutations）。与同在外显子 21 的经典突变 L858R 不同，L861Q 对第一代 TKI（如吉非替尼）相对不敏感，但对第二代 TKI（阿法替尼）和第三代 TKI（奥希替尼）均表现出良好的敏感性。
分子机制：活化环 (A-loop) 的异变
L861Q 虽然与 L858R 同处于外显子 21，但其微观结构机制有所不同。
- 位置特殊： L861 位于激酶结构域的活化环（Activation Loop, A-loop）上。正常情况下，A-loop 通过疏水相互作用维持酶的非活性构象。
- 电荷改变： 突变将疏水性的亮氨酸（L）替换为极性的谷氨酰胺（Q）。这种改变引入了新的氢键，稳定了 A-loop 的螺旋结构，使 EGFR 激酶更容易维持在开放的活性构象，导致下游信号持续输出。
- 药物亲和力： 这种构象改变对第一代 TKI（如吉非替尼）的结合并不“友好”，亲和力较低；但第二代（阿法替尼）的共价结合和第三代（奥希替尼）的特定结合模式可以有效克服这一障碍。
治疗策略：阿法替尼 vs 奥希替尼
告别一代药，拥抱二三代
历史数据表明，L861Q 患者使用吉非替尼的有效率（ORR）仅为 30%-40% 左右，PFS 较短。因此，临床重心已全面转向二代和三代药物。
| 药物代次 | 药物名称 | L861Q 疗效数据与评价 |
|---|---|---|
| I. 首选梯队 (Preferred) | ||
| 第二代 | 阿法替尼 (Afatinib) |
官方标准。LUX-Lung 数据显示 ORR 为 56%，中位 PFS 约 8.2 个月。 |
| 第三代 | 奥希替尼 (Osimertinib) |
强力推荐。KCSG 研究显示 ORR 高达 78%，PFS 15.2 个月。 |
| II. 备选/不推荐 | ||
| 第一代 | 吉非替尼 / 厄洛替尼 |
不推荐。体外实验显示 IC50 较高，临床疗效不稳定，显著劣于二三代药物。 |
与 L858R 的区别
虽然两者都在外显子 21，但临床特征有明显差异：
- 发生率： L858R 极高 (40-45%)，L861Q 极低 (~2%)。
- 药物敏感性： L858R 对所有代次 TKI 均高度敏感；L861Q 对一代药不敏感，必须使用二代或三代药。
- 预后： 接受恰当治疗（二/三代药）后，L861Q 患者的预后与常见突变患者接近。
学术参考文献与权威点评
[1] Yang JC, et al. (2015). Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations. The Lancet Oncology.
[注册研究]：LUX-Lung 系列事后分析。证实了阿法替尼在 L861Q 亚组中的 ORR 为 56%，显著优于一代 TKI 的历史数据。
[2] Cho JH, et al. (2020). Osimertinib for Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring Uncommon EGFR Mutations (KCSG-LU15-09). Journal of Clinical Oncology.
[新标准]：韩国的前瞻性 II 期研究。在 L861Q 队列中，奥希替尼取得了惊人的 78% ORR 和 15.2 个月 PFS，且入脑效果极佳。
[3] NCCN Guidelines. Non-Small Cell Lung Cancer.
[指南推荐]：目前 NCCN 指南推荐阿法替尼和奥希替尼均为 L861Q 突变的首选一线治疗方案。