L1196M
L1196M 是 ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）激酶结构域中的一种错义突变，被称为 ALK 基因的“守门员突变”（Gatekeeper Mutation）。它约占 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者对第一代抑制剂克唑替尼（Crizotinib）获得性耐药机制的 7% ~ 10%。该突变在功能上与 EGFR 基因的 T790M 突变高度相似：通过引入侧链较大的氨基酸（甲硫氨酸），产生空间位阻，阻碍克唑替尼结合，但通常对第二代（如阿来替尼、布格替尼）和第三代（洛拉替尼）ALK 抑制剂保持敏感。
分子机制：空间位阻 (Steric Hindrance)
L1196 位于 ALK 激酶结构域 ATP 结合口袋的深处，被称为“守门员”位置（Gatekeeper position），控制着抑制剂进入疏水后袋（Hydrophobic back pocket）的通道。
- 正常状态 (L1196)： 野生型的亮氨酸 (Leucine) 侧链较小，允许克唑替尼等 I 型抑制剂顺利进入结合口袋。
- 突变状态 (1196M)： 突变为甲硫氨酸 (Methionine) 后，侧链体积变大且更长。这种庞大的侧链伸入 ATP 结合口袋，产生了直接的空间位阻，在物理上把克唑替尼“挤”了出去，导致药物亲和力下降数百倍。
- 二代药的对策： 阿来替尼和布格替尼等药物具有更灵活的分子骨架或不同的结合模式，能够绕过或容忍这个突出的甲硫氨酸侧链，因此仍能保持对 L1196M 的抑制活性。
临床策略：从一代到三代
并非“不可战胜”的耐药
与“溶剂前沿突变” G1202R 导致的广泛耐药不同，L1196M 属于相对“温和”的耐药突变，大多数二代 ALK-TKI 都能有效控制。
| 药物代次 | 针对 L1196M 的活性 | 临床建议 |
|---|---|---|
| 第一代 (克唑替尼) |
耐药 (Resistant) | L1196M 是其主要耐药机制之一，需换药。 |
| 第二代 (阿来替尼 / 塞瑞替尼) |
敏感 (Sensitive) | 首选方案。阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼均有较好的抑制数据（IC50 较低）。 |
| 第三代 (洛拉替尼) |
高度敏感 (Highly Active) | 作为保底方案。通常在二代药物再次耐药（如出现 G1202R）后使用。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Katayama R, et al. (2012). Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung cancers. Science Translational Medicine.
[机制奠基]：首次全面解析了 ALK 激酶域的耐药突变谱，确认 L1196M 为最常见的守门员突变，并阐述了其空间位阻机制。
[2] Gainor JF, et al. (2016). Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discovery.
[临床数据]：大规模活检队列研究，显示 L1196M 在克唑替尼耐药患者中的检出率约为 7%，且通常对二代药物敏感。
[3] Solomon BJ, et al. (2018). Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer. The Lancet Oncology.
[治疗策略]：证实了洛拉替尼对包括 L1196M 在内的多种 ALK 突变具有广谱且强效的抑制作用。