CYP2D6
CYP2D6（Cytochrome P450 2D6）是细胞色素 P450 超家族中极其独特的一员。尽管它在肝脏中的含量极低（仅占总 CYP 蛋白的 2%-5%），但它却负责代谢临床上约 25% 的常用药物，包括抗抑郁药、抗精神病药、β-受体阻滞剂和阿片类镇痛药。CYP2D6 是人类遗传多态性最丰富的代谢酶，拥有超过 100 种已知的等位基因变异。这导致个体间的酶活性差异巨大——从无活性的慢代谢者（PM）到活性极高的超快代谢者（UM），这种差异是导致精神科和肿瘤科药物治疗失败或发生严重毒性的核心原因。
独特的“不可诱导性”
与 CYP3A4 或 CYP1A2 不同，CYP2D6 具有一个极其重要的药理学特征：它几乎不被外源性物质诱导。
- 含义：
即使服用利福平、卡马西平等强效酶诱导剂，CYP2D6 的活性通常也不会显著增加。这意味着 CYP2D6 的活性水平主要由遗传因素（基因型）决定，受环境因素影响较小。 - 例外：
虽然不能被诱导，但它极易被抑制。这就是著名的“表型转换”（Phenoconversion）：一个遗传上的正常代谢者，如果服用了帕罗西汀（强抑制剂），其体内的 CYP2D6 活性会被完全封锁，表现得像一个慢代谢者。
遗传多态性与种族差异
复杂的等位基因谱
CYP2D6 基因位于 22 号染色体，由于其附近存在高度相似的假基因（CYP2D7/8），导致基因重组、缺失和扩增极其频繁。
| 等位基因 | 功能状态 | 高发人群 | 酶活性评分 |
|---|---|---|---|
| *1, *2 | 正常功能 | 全人群 | 1.0 |
| *3, *4, *5 | 无功能 (Null) | 白种人 (尤其是 *4) | 0 |
| *10 | 功能降低 (Decreased) | 亚洲人 (高达 50%) | 0.25 - 0.5 |
| *17 | 功能降低 | 非洲人 | 0.5 |
| *1xN, *2xN | 功能增强 (扩增) | 北非/中东人 | > 2.0 |
临床双刃剑：激活与清除
CYP2D6 的作用取决于底物是前体药物还是活性药物。
CYP2D6 将可待因转化为吗啡的机制
- 前体药物激活 (Bioactivation)：
• 可待因 (Codeine)： 必须经 CYP2D6 O-脱甲基转化为吗啡才能止痛。
• 他莫昔芬 (Tamoxifen)： 必须经 CYP2D6 转化为活性更强的内昔芬 (Endoxifen) 才能发挥抗乳腺癌作用。
后果： 慢代谢者 (PM) 疗效差（止痛无效/癌症复发）；超快代谢者 (UM) 易中毒（吗啡过量致死）。 - 活性药物清除 (Clearance)：
• 美托洛尔、抗抑郁药： 药物本身即有活性，经 CYP2D6 灭活。
后果： 慢代谢者 (PM) 易中毒（心动过缓/副作用大）；超快代谢者 (UM) 疗效差（药还没起效就被排出了）。
学术参考文献与权威点评
[1] Zanger UM, et al. (2004). Structure and function of the CYP2D6 gene... Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology.
[基础综述]：详细梳理了 CYP2D6 复杂的基因结构，包括拷贝数变异 (CNV) 和假基因干扰，是遗传学研究的基石。
[2] Goetz MP, et al. (2005). The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Journal of Clinical Oncology.
[肿瘤学]：证实了 CYP2D6 *4/*4 基因型乳腺癌患者使用他莫昔芬后的复发率显著高于快代谢者，引发了关于他莫昔芬基因检测的十年大讨论。
[3] CPIC Guidelines. (2021 update). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6 and Codeine Therapy.
[临床指南]：明确建议 CYP2D6 UM 和 PM 患者均应禁用可待因和曲马多，是目前临床执行的金标准。