超快代谢者
超快代谢者（Ultrarapid Metabolizer，简称 UM），是指由于遗传变异导致体内特定药物代谢酶（主要是 CYP2D6 和 CYP2C19）的活性显著高于正常水平的一类人群。这种高活性通常源于功能性等位基因的拷贝数变异（CNV），即一个人拥有超过两个拷贝的活性基因（基因扩增）。在临床上，UM 表型是一把极其危险的双刃剑：对于活性药物（如抗抑郁药），它导致药物被瞬间清除，造成治疗无效；而对于前体药物（如可待因），它会导致活性代谢物（如吗啡）爆发式生成，引发严重的药物中毒甚至呼吸抑制死亡。
遗传机制：基因的“复制粘贴”
与慢代谢者（PM）的“零件损坏”不同，超快代谢者（UM）的问题在于“零件太多”。
CYP2D6 基因扩增机制
- 基因扩增 (Gene Duplication/Amplification)：
这是 CYP2D6 UM 最常见的原因。正常人有 2 个功能性基因拷贝（每条染色体 1 个）。UM 患者可能携带 3 个、4 个甚至 13 个 拷贝（如 CYP2D6*1xN）。这导致酶蛋白的合成量成倍增加，代谢能力爆棚。 - 启动子突变：
这是 CYP2C19 UM 的主要原因。例如 CYP2C19*17 等位基因，其启动子区域发生突变，招募了更多的转录因子，使基因转录速度加快，酶活性升高。
临床后果：致命的“快”
前体药物的噩梦
对于需要代谢激活的前体药物（Prodrug），UM 表型最为危险。因为药物会瞬间被转化为高浓度的活性物质，如同一次性服用了过量药物。
| 药物类型 | UM 患者体内变化 | 临床案例与警示 |
|---|---|---|
| 前体药物 (Prodrug) |
↑ 活性产物激增 |
• 可待因 (CYP2D6)：迅速转化为大量吗啡。曾有 UM 产妇服用可待因后，乳汁中吗啡浓度过高，导致母乳喂养的婴儿呼吸抑制死亡。FDA 因此发布黑框警告。 |
| 活性药物 (Active Drug) |
↓ 血药浓度过低 |
• 抗抑郁药 (如舍曲林, 帕罗西汀)：常规剂量下血药浓度达不到治疗窗，患者症状无改善。医生常误判为“难治性抑郁症”。 |
种族差异：谁是高危人群？
UM 表型的分布具有极强的地域特征。
- CYP2D6 UM：
• 北非/中东： 发生率极高。埃塞俄比亚人（~29%）、沙特阿拉伯人（~20%）。
• 欧洲人： 约 3% - 5%。
• 亚洲人： 极为罕见（< 1%）。 - CYP2C19 UM (*17)：
• 高加索人/非洲人： 较常见（约 20-30% 携带 *17 等位基因）。
• 亚洲人： 发生率极低（亚洲人主要是 PM）。
学术参考文献与权威点评
[1] Kirchheiner J, et al. (2007). Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Molecular Psychiatry.
[疗效机制]：详细分析了 CYP2D6 UM 患者为何需要极高剂量的抗抑郁药才能达到有效血药浓度。
[2] Koren G, et al. (2006). Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. The Lancet.
[警示案例]：这是一篇改变了全球临床指南的著名病例报告。一名 CYP2D6 UM 母亲服用常规剂量可待因后，通过母乳导致婴儿吗啡中毒死亡。
[3] CPIC Guidelines. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6 and Codeine Therapy.
[权威指南]：明确建议对于 CYP2D6 UM 患者，禁忌使用可待因和曲马多，应直接改用不依赖 CYP2D6 代谢的止痛药（如吗啡、非甾体抗炎药）。