肾清除率
肾清除率（Renal Clearance，符号 CLR）是指单位时间内肾脏能将多少体积血浆中的某物质（如药物或内源性肌酐）完全清除干净的能力。它是总清除率的重要组成部分（CLtotal = CLH + CLR + 其他）。肾清除率并非单纯的过滤，而是肾小球滤过（Filtration）、肾小管分泌（Secretion）和肾小管重吸收（Reabsorption）三个生理过程的净结果。在临床上，通常通过计算内源性标志物（如肌酐）的清除率来估算肾小球滤过率（GFR），进而指导肾功能不全患者的药物剂量调整。
生理机制：肾脏的“三步走”
药物随血液进入肾脏后，其最终排出量由以下三个过程的净效应决定：
排泄速率 = 滤过速率 + 分泌速率 - 重吸收速率
- 1. 肾小球滤过 (Glomerular Filtration)：
被动过程。只有游离型（未与血浆蛋白结合）的小分子药物能通过滤过膜。滤过率受 GFR（约 120 mL/min）和蛋白结合率限制。 - 2. 肾小管分泌 (Tubular Secretion)：
主动过程。位于近曲小管上皮细胞的转运体（如 OCT2, OAT1, P-gp）将药物从血液“泵”入尿液。这是一个耗能且可饱和的过程，也是药物相互作用的高发区。 - 3. 肾小管重吸收 (Tubular Reabsorption)：
通常是被动扩散。脂溶性高、非离子化的药物容易被重吸收回血液。通过改变尿液 pH（如碱化尿液）可以抑制酸性药物的重吸收，加速排泄（解毒原理）。
计算与评估：GFR 是核心
Cockcroft-Gault 与 CKD-EPI
直接测量 CLR 很困难，临床常用内源性肌酐清除率（CrCl）或估算肾小球滤过率（eGFR）来替代。
| 评估公式/方法 | 参数依赖 | 优缺点 |
|---|---|---|
| Cockcroft-Gault | 血肌酐, 年龄, 体重, 性别 | 历史上药物剂量调整的金标准，但体重影响大，肥胖患者需校正。 |
| CKD-EPI | 血肌酐, 年龄, 性别, 种族 | 目前评估慢性肾病分期（CKD Staging）的首选公式，更准确。 |
| 24小时尿肌酐 | 尿液收集 (金标准) | 操作繁琐，易留取不全。仅在特殊情况（如截肢、严重营养不良）使用。 |
特殊临床场景：假性肌酐升高
这是肿瘤科医生在使用 MET 抑制剂时必须掌握的知识点。
- 肌酐排泄机制：
血肌酐 90% 经肾小球滤过，10% 经肾小管主动分泌。负责将肌酐从血液“搬运”到尿液的转运体主要是 OCT2（有机阳离子转运体2）和 MATE1/2K（多药及毒素外排蛋白）。 - 药物干扰：
某些药物（如卡马替尼、特泊替尼、克唑替尼、凡德他尼）能抑制 OCT2 或 MATE 转运体。
• 后果： 阻碍了肌酐的分泌 -> 血肌酐浓度上升 -> 计算出的 CrCl/eGFR 下降。
• 真相： 此时肾小球滤过功能（真实的肾功能）其实是正常的。这被称为“假性肾毒性”。
学术参考文献与权威点评
[1] Giacomini KM, et al. (2010). Membrane transporters in drug development. Nature Reviews Drug Discovery.
[机制圣经]：国际转运体联盟（ITC）白皮书。详细定义了 OCT、OAT、MATE 等肾脏转运体在药物清除和 DDI 中的关键角色。
[2] FDA Guidance for Industry. (2020). Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function: Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling. FDA.
[监管指南]：指导药企如何进行肾功能不全的 PK 研究，以及如何根据 CLR 的变化制定说明书中的剂量调整建议。
[3] Izumi S, et al. (2018). Investigation of the Impact of Crizotinib on the Renal Clearance of Creatinine. Cancer Chemotherapy and Pharmacology.
[具体案例]：证实了克唑替尼通过抑制肾小管 OCT2/MATE1 转运体导致血肌酐升高，而通过菊粉清除率测得的真实 GFR 并未受损。