肾小管分泌
肾小管分泌（Tubular Secretion）是指物质从肾周毛细血管网通过肾小管上皮细胞，被主动转运至肾小管管腔（尿液）中的生理过程。这一过程主要发生在近曲小管（Proximal Tubule）。与被动的肾小球滤过不同，肾小管分泌是一个依赖能量（ATP）和转运体（Transporters）的主动过程。它是人体清除蛋白结合型药物（不能被滤过）和某些内源性代谢废物（如肌酐、尿酸）的主要途径。由于转运体数量有限，该过程具有饱和性和竞争性，是导致药物相互作用（DDI）和“假性肾毒性”的主要机制。
生理机制：跨越两道膜的接力
药物要从血液进入尿液，必须穿过近曲小管上皮细胞的“两道门”。这依赖于细胞膜上特定的转运蛋白家族（SLC 和 ABC 超家族）。
- 第一步：基底侧膜摄取 (Uptake)
位于细胞靠近血液一侧。转运体将药物从血液“抓”进细胞内。
• OATs (有机阴离子转运体)： 负责摄取酸性药物（如β-内酰胺类抗生素、利尿剂）。
• OCTs (有机阳离子转运体)： 负责摄取碱性药物（如二甲双胍、顺铂、肌酐）。 - 第二步：顶侧膜外排 (Efflux)
位于细胞靠近尿液一侧。转运体将细胞内的药物“泵”入尿液。
• MATEs (多药及毒素外排蛋白)： 配合 OCT，将阳离子排入尿液。
• P-gp (P-糖蛋白) / MRPs： 负责将各种大分子和毒素泵出。
关键转运体与临床药物
“拥挤”的排泄通道
由于同一类转运体往往负责多种结构相似药物的运输，当两种药物同时使用时，就会发生“抢通道”现象，即竞争性抑制。
| 转运体系统 | 典型底物 (被排泄者) | 典型抑制剂 (阻断者) |
|---|---|---|
| OAT1 / OAT3 (有机阴离子) |
青霉素, 头孢菌素 甲氨蝶呤, 呋塞米, 尿酸 |
丙磺舒 (Probenecid) 历史应用：二战时用丙磺舒抑制青霉素排泄，以延长药效。 |
| OCT2 / MATE (有机阳离子) |
肌酐 (Creatinine) 二甲双胍, 顺铂 |
MET抑制剂 (卡马替尼/赛沃替尼) 西咪替尼, 凡德他尼 后果：血肌酐假性升高。 |
| P-gp (MDR1) | 地高辛, 奎尼丁 | 维拉帕米, 胺碘酮 |
临床意义：肌酐升高的真相
在肿瘤治疗中，肾小管分泌的竞争性抑制解释了为什么某些药物会引起“假性肾功能衰竭”。
- 正常情况：
血肌酐 90% 经肾小球滤过，10% 经近曲小管（通过 OCT2 和 MATE 转运体）主动分泌入尿液。 - 药物干扰：
当使用卡马替尼或特泊替尼时，这些药物会强效抑制 OCT2 和 MATE 转运体。这导致那 10% 的肌酐无法排出，血肌酐浓度随之上升。
• 鉴别要点： 这种升高通常在用药初期出现，随后保持稳定，且不伴有肾小球滤过率（GFR）的真实下降或蛋白尿等肾损伤表现。
学术参考文献与权威点评
[1] Nigam SK, et al. (2015). The organic anion transporter (OAT) family. Clinical Pharmacology & Therapeutics.
[基础机制]：详细综述了 OAT 家族在处理内源性代谢物和外源性药物（特别是抗生素和抗病毒药）中的生理作用。
[2] Giacomini KM, et al. (2010). Membrane transporters in drug development. Nature Reviews Drug Discovery.
[行业白皮书]：国际转运体联盟（ITC）发布的指导性文件，定义了药物研发中必须评估的 7 大关键转运体，包括肾脏的 OCT2, OAT1/3。
[3] Chu X, et al. (2016). In vitro assessment of drug-drug interaction potential of crizotinib... Drug Metabolism and Disposition.
[临床关联]：证实了 c-Met 抑制剂（如克唑替尼）是 OCT2 和 MATE1 的强效抑制剂，解释了临床观察到的血肌酐升高现象。