CYP450
CYP450（Cytochrome P450），全称细胞色素 P450 超家族，是一组含有血红素（Heme）辅基的单加氧酶系。它们广泛存在于人体各组织中，尤以肝脏微粒体中含量最高。作为药物I相代谢（Phase I Metabolism）的主力军，CYP450 负责对内源性物质（如激素、胆红素）和外源性物质（如药物、毒素）进行氧化、还原或水解，使其极性增加，便于后续排出体外。在临床药理学中，CYP 酶系的活性变化（酶诱导或酶抑制）及基因多态性是导致个体间药物疗效差异和严重药物不良反应（ADR）的主要原因。
命名规则与“五大金刚”
CYP 超家族极其庞大，为了便于分类，科学家制定了严格的命名系统（如 CYP3A4）：
- 家族 (Family)： 数字表示（如 CYP3）。氨基酸序列同源性 >40%。
- 亚家族 (Subfamily)： 字母表示（如 CYP3A）。氨基酸序列同源性 >55%。
- 同工酶 (Isoform)： 数字表示（如 CYP3A4）。指具体的酶蛋白。
| 同工酶 | 代谢份额 | 典型底物 (Substrates) |
|---|---|---|
| CYP3A4/5 | ~ 50% | 最重要。代谢大多数靶向药（如卡马替尼、赛沃替尼）、他汀类、钙通道阻滞剂。 |
| CYP2D6 | ~ 20% | 抗抑郁药、β受体阻滞剂、他莫昔芬。基因多态性极高（分快/慢代谢者）。 |
| CYP2C9 | ~ 15% | 华法林、非甾体抗炎药 (NSAIDs)。 |
| CYP1A2 | ~ 5% | 咖啡因、茶碱。受吸烟强烈诱导。 |
各类 CYP 酶代谢药物比例分布
临床核心：诱导与抑制 (DDI)
生死攸关的相互作用
在靶向治疗中，忽视 CYP 酶的药物相互作用（DDI）可能导致治疗完全失效，或引发致命的毒性反应。
- 酶抑制 (Inhibition)：
某些药物（抑制剂）占据了 CYP 酶的活性中心，导致该酶无法代谢其他药物（底物）。
• 后果： 底物代谢减慢 -> 血药浓度升高 -> 毒性增加。
• 常见抑制剂： 葡萄柚汁（不可与靶向药同服）、伊曲康唑、克拉霉素。 - 酶诱导 (Induction)：
某些药物（诱导剂）刺激肝细胞合成更多的 CYP 酶蛋白。
• 后果： 底物代谢加速 -> 血药浓度降低 -> 疗效丧失。
• 常见诱导剂： 利福平（最强）、卡马西平、圣约翰草。
生化机制：单加氧循环
CYP450 的核心功能是在底物分子上“插”入一个氧原子，使其羟基化（Hydroxylation），增加水溶性。
- 总反应式：
RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+
(RH=药物, ROH=代谢产物) - 关键步骤：
底物结合 -> 电子传递 (来自NADPH) -> 氧结合 -> 氧活化 -> 氧原子插入 -> 产物释放。任何一步受阻（如辅因子缺乏或竞争性结合）都会影响代谢效率。
学术参考文献与权威点评
[1] Guengerich FP. Cytochrome p450 and chemical toxicology. Chemical Research in Toxicology. 2008.
[权威综述]：详细阐述了 CYP450 的催化机制及其在药物和毒物代谢中的核心地位，是该领域的经典文献。
[2] Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacology & Therapeutics. 2013.
[遗传变异]：重点分析了 CYP2D6 等酶的基因多态性如何影响药物代谢表型（如慢代谢者 PM 与超快代谢者 UM）。
[3] FDA Guidance for Industry. In Vitro Drug Interaction Studies - Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions. FDA.
[监管指南]：指导新药研发中必须进行的 CYP 酶表型分析和相互作用研究，强调了 CYP3A4 在临床 DDI 中的重要性。