稳态浓度
稳态浓度（Steady-State Concentration，符号 $C_{ss}$）是指在固定剂量的连续给药过程中，血药浓度逐渐累积并最终达到的一种动态平衡状态。在此状态下，每个给药间隔内进入体内的药量与消除的药量完全相等（Rate in = Rate out）。临床上，药物通常需要经过 4 ~ 5 个半衰期 才能达到稳态。$C_{ss}$ 是制定给药方案的基石：它必须位于治疗窗（Therapeutic Window）内，即高于最小有效浓度（MEC）以确保疗效，同时低于最小中毒浓度（MTC）以避免副作用。
核心原理：5个半衰期法则
为什么医生常说“吃药几天后才起效”？这往往与达到稳态所需的时间有关。
- 累积过程：
首次给药后，药物开始消除。如果在药物完全消除前（即 5 个半衰期内）再次给药，体内的药物量就会增加（累积）。
• 1 个半衰期：达到稳态的 50%
• 2 个半衰期：达到 75%
• 3 个半衰期：达到 87.5%
• 5 个半衰期：达到 ~97% (临床视为已达稳态) - 平均稳态浓度 ($C_{ss,avg}$) 计算：
$$C_{ss,avg} = \frac{F \times Dose}{\tau \times CL}$$
其中 $F$ 为生物利用度，$Dose$ 为剂量，$\tau$ 为给药间隔，$CL$ 为清除率。由此可见，增加剂量或缩短间隔都会提高稳态浓度。
实例对比：短效 vs 长效 MET 抑制剂
半衰期决定稳态特征
药物的半衰期不仅决定了给药频率，也影响了稳态时的“波峰”与“波谷”波动幅度。
| 药物特征 | 短半衰期 (卡马替尼) | 长半衰期 (特泊替尼) |
|---|---|---|
| 半衰期 ($t_{1/2}$) | ~ 4 小时 | ~ 32 小时 |
| 达稳态时间 | 约 1 天 (4 x 4h = 16h) | 约 6-7 天 (4 x 32h ≈ 5.3天) |
| 给药策略 | BID (每日两次) 必须频繁给药以防止浓度掉出治疗窗。 |
QD (每日一次) 浓度波动小，平稳维持在治疗窗内。 |
| 漏服风险 | 高。漏服一次浓度剧降。 | 低。漏服一次浓度影响有限。 |
临床意义：负荷剂量 (Loading Dose)
对于半衰期极长的药物（如胺碘酮，$t_{1/2}$ 可达数十天），等待 5 个半衰期自然达到稳态太慢了。此时医生会使用负荷剂量。
- 原理： 给予一个较大的首剂量（通常是维持剂量的 2 倍或更多），直接将血药浓度“填”满到稳态水平。
- 公式： $Dose_{loading} = C_{ss} \times V_d$
- 应用： 在急救药物（如抗心律失常药、抗生素）中常见。但在靶向药（如 MET 抑制剂）中较少使用，因为高浓度可能导致无法耐受的急性毒性（如恶心、呕吐）。
学术参考文献与权威点评
[1] Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications. Lippincott Williams & Wilkins. 2011.
[权威教材]：系统阐述了稳态浓度的概念、计算方法及其在临床给药方案设计中的核心地位。
[2] Falcoz C, et al. (2016). Pharmacokinetics of Tepotinib in Patients with Solid Tumors. Clinical Pharmacokinetics.
[药物数据]：详细分析了特泊替尼的 PK 特征，指出其长半衰期使得 QD 给药后血药浓度波动（Peak-to-trough ratio）很小，有利于维持稳态。
[3] FDA Label. TABRECTA (capmatinib) Prescribing Information. FDA. 2020.
[官方说明书]：明确指出卡马替尼需 BID 给药，并解释了其快速吸收和消除的药代动力学特性。