半衰期
半衰期（Half-life，符号 $t_{1/2}$）是指一个物理量或化学量减少到其初始值一半所需要的时间。在药理学和临床医学中，特指消除半衰期（Elimination Half-life），即血浆中药物浓度下降 50% 所需的时间。它是药代动力学（PK）中最关键的参数之一，直接决定了药物的给药频率（Dosing Frequency）。例如，半衰期长的药物（如 特泊替尼，~32小时）通常只需每日给药一次（QD），而半衰期短的药物可能需要每日多次给药。此外，半衰期还决定了药物在体内达到稳态浓度以及停药后完全排出体外所需的时间。
定义与计算：0.693 的秘密
在一级动力学（First-order kinetics，即绝大多数药物的代谢模式）中，半衰期是一个常数，与药物浓度无关。
- 数学关系：
半衰期由药物的清除率（Clearance, CL）和分布容积（Volume of Distribution, Vd）决定。公式如下：
$$t_{1/2} = \frac{\ln(2)}{k_e} \approx \frac{0.693 \times V_d}{CL}$$
其中 $k_e$ 是消除速率常数。这也解释了为什么肝肾功能受损（CL 下降）会导致半衰期延长，从而需要减量。
临床意义：5 个半衰期法则
黄金法则
在临床用药中，"5" 是一个神奇的数字。无论是药物累积达到稳态，还是停药后从体内清除，通常都需要经历 5 个半衰期。
| 半衰期个数 | 体内残留量 (停药后) | 达到稳态浓度 (给药中) |
|---|---|---|
| 1 | 50% | 50% |
| 3 | 12.5% | 87.5% |
| 5 | ~3.1% (视为清除) | ~97% (视为稳态) |
实例分析：MET 抑制剂的对比
半衰期的长短直接决定了靶向药的给药方案。以 MET 抑制剂为例：
- 短半衰期药物 (卡马替尼)：
$t_{1/2}$ 约为 4 小时。为了维持 24 小时内有效的血药浓度，必须每日两次（BID）给药。若漏服一次，血药浓度波动较大。 - 长半衰期药物 (特泊替尼)：
$t_{1/2}$ 约为 32 小时。药物代谢缓慢，每日给药一次（QD）即可维持平稳的血药浓度，且偶尔漏服对浓度影响较小，依从性更好。但也意味着出现毒性（如水肿）后，停药恢复的时间更长。
学术参考文献与权威点评
[1] Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th Edition. McGraw-Hill Education. 2017.
[药理圣经]：教科书级定义。详细阐述了半衰期、清除率与给药间隔之间的数学关系，是药代动力学的理论基础。
[2] Paik PK, et al. (2020). Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. New England Journal of Medicine.
[临床实例]：在特泊替尼的临床研究中，明确指出其约 32 小时的长半衰期是支持每日一次（450mg QD）给药方案的关键药代动力学依据。
[3] Wolf J, et al. (2020). Capmatinib in MET Exon 14-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[对比数据]：数据显示卡马替尼的终末半衰期较短（约 4 小时），因此必须采用 400mg BID 的高频给药方式以维持抑制浓度。