外周水肿
外周水肿（Peripheral Edema）是指过多的液体积聚在身体的远端组织（主要是下肢、脚踝和手部）的间质空间中。在常规医学中，它可能由心肾功能不全引起；但在精准肿瘤学中，它是 MET抑制剂（如卡马替尼、赛沃替尼、特泊替尼）最常见、最具特征性的不良反应（Adverse Event）。这种水肿通常是“靶点相关”（On-target）的，源于 MET 通路被抑制后，血管内皮通透性调节失衡，导致液体渗漏。虽然大多数情况不危及生命，但其引发的肢体沉重、疼痛和皮肤改变常导致患者减量甚至停药。
发生机制：血管通透性的失衡
MET 抑制剂引起的水肿并非由于心力衰竭或肾功能衰竭，而是由于 HGF/MET 信号通路的生理功能被阻断。
- 生理状态：
MET 的配体 HGF（肝细胞生长因子）在维持血管内皮细胞的完整性和调节血管通透性方面起着关键作用。HGF 信号有助于防止血浆蛋白和液体从毛细血管渗漏到周围组织。 - 抑制后果：
当使用 MET 抑制剂（如卡马替尼）强效阻断这一通路时，血管内皮的屏障功能减弱，导致毛细血管渗漏。液体积聚在重力依赖部位（如下肢），形成水肿。
药物对比：谁更容易引起水肿？
抑制力越强，水肿越重
水肿的发生率通常与药物对 MET 靶点的抑制效力（Potency）成正比。Ib 型抑制剂的水肿发生率普遍高于 Ia 型。
| 药物名称 | 抑制类型 | 总体发生率 | 3级及以上 (严重) |
|---|---|---|---|
| 卡马替尼 | Ib 型 (强效) | ~59% | ~13% |
| 特泊替尼 | Ib 型 | ~63% | ~7% |
| 赛沃替尼 | Ib 型 | ~55% | ~9% |
| 克唑替尼 | Ia 型 (多靶点) | ~39% | 较低 |
临床表现与分级
- 症状：
多数从脚踝开始，表现为凹陷性水肿（手指按压后留有凹痕），逐渐蔓延至小腿。严重时可伴有皮肤紧绷感、疼痛、甚至渗液。通常不累及面部或肺部（肺水肿罕见）。 - CTCAE 分级：
• 1级： 轻度肿胀，无功能障碍。
• 2级： 中度肿胀，影响工具性日常生活活动（如穿鞋困难）。
• 3级： 严重肿胀，影响自理能力，需积极干预。
管理策略：阶梯式干预
对于 MET 抑制剂引起的水肿，建议采取阶梯式管理。
- 非药物干预（基础）：
• 抬高患肢： 休息时将腿部抬高至心脏水平以上。
• 加压疗法： 穿戴医用弹力袜（压力等级需遵医嘱）。
• 限盐： 减少钠盐摄入。 - 药物治疗（药物）：
• 通常使用利尿剂，如呋塞米（Furosemide）或螺内酯（Spironolactone）。但由于机制主要是血管渗漏而非单纯水钠潴留，利尿剂效果有时有限。 - 剂量调整（关键）：
对于 2 级及以上无法耐受或 3 级水肿，减量（Dose Reduction）通常是最有效的缓解手段。例如，卡马替尼从 400mg BID 减至 300mg BID。
学术参考文献与权威点评
[1] Wolf J, Seto T, Han JY, et al. (2020). Capmatinib in MET Exon 14-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[数据来源]：GEOMETRY mono-1 研究详细记录了卡马替尼治疗中外周水肿的高发生率（51%），是该药物最主要的不良反应。
[2] Paik PK, et al. (2020). Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. New England Journal of Medicine.
[同类对比]：VISION 研究显示特泊替尼的水肿发生率同样很高（63%），证实了这是 Ib 型 MET 抑制剂的类效应。
[3] Lu S, et al. (2021). Once-daily savolitinib in Chinese patients... The Lancet Respiratory Medicine.
[国产数据]：赛沃替尼研究中，外周水肿也是最常见的不良事件之一，但通过体重分层给药，安全性得到了一定控制。