T670I
T670I 是 KIT 原癌基因酪氨酸激酶结构域第 670 位苏氨酸（Threonine）被异亮氨酸（Isoleucine）取代的错义突变。该位点位于 KIT 激酶 ATP 结合口袋的入口深处，对应于 14号外显子，被称为 KIT 激酶的“守门员突变”（Gatekeeper Mutation）。在临床上，T670I 是胃肠道间质瘤（GIST）患者接受一线药物伊马替尼治疗后常见的获得性耐药机制之一。突变引入的异亮氨酸侧链产生了空间位阻，阻止了伊马替尼的结合，但患者通常对二线药物舒尼替尼或四线药物瑞派替尼仍保持敏感。
分子机制：守门员的阻挡
T670I 的耐药机制是经典的“空间位阻”效应，与慢性粒细胞白血病中的 BCR-ABL T315I 突变在结构和功能上高度同源。
- 守门员位置 (Gatekeeper)：
第 670 位的苏氨酸（Thr）位于连接激酶 N 叶和 C 叶的铰链区后方，控制着通往疏水后口袋（Hydrophobic back pocket）的通道。 - 位阻效应：
伊马替尼结合 KIT 激酶时，需要深入这个疏水口袋。
• 野生型 (T670)： 苏氨酸侧链较小，允许药物进入。
• 突变型 (T670I)： 突变为异亮氨酸（Ile）后，侧链体积变大且疏水性增强。这不仅在物理上阻挡了伊马替尼的进入，还破坏了维持药物结合所需的关键氢键网络。
临床意义：GIST 治疗的分水岭
继发耐药的标志
T670I 几乎从不出现在原发性 GIST 中，它是在伊马替尼治疗压力下筛选出来的二次突变（Secondary Mutation）。
| 药物 | 作用机制 | 对 T670I 疗效 |
|---|---|---|
| 伊马替尼 (一线) |
II 型抑制剂 (结合非活性构象) | 耐药 |
| 舒尼替尼 (二线) |
多靶点 TKI | 敏感 舒尼替尼对 ATP 结合口袋突变（如 T670I, V654A）效果较好，但对活化环突变（如 D816V）较差。 |
| 瑞派替尼 (四线) |
开关控制抑制剂 (Switch-control) | 敏感 广谱抑制 KIT 原发及继发突变，包括 T670I。 |
同源性对比
T670I 在激酶家族中具有高度的同源性，是“守门员突变”家族的一员。
- BCR-ABL T315I： 慢粒白血病中的绝对耐药突变，需用普纳替尼或阿西米尼。
- EGFR T790M： 肺癌中导致一代药物耐药的突变，需用奥希替尼。
- PDGFRA T674I： 与 KIT T670I 位置完全对应，常见于 PDGFRA 驱动的嗜酸性粒细胞增多症。
学术参考文献与权威点评
[1] Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. (2003). Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. Journal of Clinical Oncology.
[基础研究]：奠基性文献，详细阐述了 GIST 中 KIT 突变的位置（包括 T670I）与药物反应之间的基因型-表型相关性。
[2] Antonescu CR, Besmer P, Guo T, et al. (2005). Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumor occurs through secondary gene mutation. Clinical Cancer Research.
[机制发现]：通过对耐药患者的活检分析，确立了 T670I 是介导伊马替尼获得性耐药的关键二次突变之一。
[3] Smith BD, et al. (2019). Ripretinib (DCC-2618) Is a Switch Control Kinase Inhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenic and Drug-Resistant KIT and PDGFRA Variants. Cancer Cell.
[新药突破]：介绍了瑞派替尼的作用机制，证明其通过“开关控制”机制，能有效抑制包括 T670I 在内的多种耐药突变体。