恩曲替尼
恩曲替尼（Entrectinib），研发代号 RXDX-101，商品名罗圣全（Rozlytrek），是一种口服、强效、具有中枢神经系统（CNS）活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它具有独特的“广谱”靶向能力，能同时抑制 ROS1（c-ros 原癌基因1）、NTRK（神经营养因子受体酪氨酸激酶，包括 TRKA/B/C）和 ALK 激酶。恩曲替尼是精准医疗领域的里程碑式药物之一：在肺癌领域，它凭借卓越的高入脑特性，成为 ROS1 阳性非小细胞肺癌（特别是伴有脑转移）患者的优选方案；在泛癌种领域，它是继拉罗替尼之后全球第二款获批的“不限癌种”（Tissue-agnostic）NTRK 抑制剂。
分子机制：专为穿透大脑设计
恩曲替尼的设计重点在于平衡对 ROS1/NTRK 的高亲和力与穿透血脑屏障（BBB）的能力。
- CNS 优化的结构：
相比第一代 ROS1 抑制剂 克唑替尼（大分子，P-gp 底物，入脑差），恩曲替尼分子较小，且不是 P-糖蛋白（P-gp）的强底物。这意味着它能有效穿过血脑屏障并停留在脑组织中，对颅内原发或转移病灶保持高浓度杀伤。 - 多靶点覆盖：
它是一类 ATP 竞争性抑制剂，能有效抑制 ROS1 融合蛋白以及 TRKA (NTRK1)、TRKB (NTRK2)、TRKC (NTRK3) 融合蛋白的磷酸化，阻断下游 MAPK、PI3K 和 JAK/STAT 通路。
临床数据：STARTRK 系列研究
颅内病灶的“清道夫”
关键性注册临床研究（STARTRK-1, STARTRK-2, ALKA-372-001 的汇总分析）奠定了恩曲替尼在 ROS1 和 NTRK 领域的双重地位。
| 适应症队列 | 疗效数据 (ORR / CNS ORR) | 临床解读 |
|---|---|---|
| ROS1+ NSCLC | 全身 ORR: 67% 颅内 ORR: 79% |
对脑转移疗效显著优于克唑替尼。已成为有脑转移风险患者的首选。 |
| NTRK+ 实体瘤 | 全身 ORR: 57% mDOR: 10.4 个月 |
泛癌种获批。涵盖肉瘤、乳腺癌、肠癌等多种类型。对 NTRK 融合导致的脑转移同样有效。 |
独特的安全性谱系
恩曲替尼的副作用谱与克唑替尼和拉罗替尼均有所不同，具有显著的“神经”相关特征。
- 神经系统副作用：
由于穿透血脑屏障，患者常出现头晕 (Dizziness)、感觉异常、认知障碍等。通常为轻度，但需提醒老年患者防跌倒。 - 体重增加 (Weight Gain)：
这是恩曲替尼较特异的副作用，可能与 TRKB 通路抑制（影响食欲调控）有关。 - 味觉障碍 (Dysgeusia)：
患者可能感觉口中有金属味或味觉丧失。 - 停药戒断痛：
突然停药可能导致全身疼痛，建议遵医嘱逐渐减量或管理。
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, et al. (2020). Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials. The Lancet Oncology. 2020;21(2):261-270.
[肺癌基石]：汇总分析了恩曲替尼在 ROS1 阳性肺癌中的数据，特别是其惊人的 79.2% 颅内缓解率，确立了其作为 CNS 活性最强的 ROS1 抑制剂之一的地位。
[2] Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. (2020). Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. The Lancet Oncology. 2020;21(2):271-282.
[泛癌种基石]：证实了恩曲替尼在 NTRK 融合阳性实体瘤中的广谱抗癌活性，使其成为继拉罗替尼后的又一重要选择。
[3] Rolfo C, et al. (2021). Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor. Expert Opinion on Investigational Drugs.
[药理综述]：详细阐述了恩曲替尼的分子结构特点、药代动力学优势（特别是 CNS 穿透）以及安全性管理策略。