G2032R
G2032R 是 ROS1 原癌基因酪氨酸激酶结构域第 2032 位甘氨酸（Glycine）被精氨酸（Arginine）取代的错义突变。它是 ROS1 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受第一代 TKI（克唑替尼）或第二代 TKI（恩曲替尼）治疗后最常见、最棘手的获得性耐药机制，约占耐药病例的 30%-40%。该位点位于激酶的溶剂前沿区（Solvent Front），突变引入的大侧链基团造成显著的空间位阻，阻止药物结合。幸运的是，第四代（下一代）ROS1 抑制剂——瑞普替尼（Repotrectinib）和他雷替尼（Taletrectinib）凭借精巧的分子设计，成功克服了 G2032R 耐药。
分子机制：溶剂前沿的“路障”
G2032R 的致病原理是经典的“空间位阻”效应，发生在激酶 ATP 结合口袋的溶剂前沿区（Solvent Front）。
- 野生型 (G2032)：
第 2032 位是甘氨酸（Glycine），这是侧链最小的氨基酸。克唑替尼和恩曲替尼利用这个空间，将庞大的分子结构延伸至溶剂区，从而获得高亲和力。 - 突变型 (G2032R)：
甘氨酸突变为精氨酸（Arginine）。精氨酸拥有一个带正电荷的巨大侧链。这个庞然大物直接占据了药物结合的空间，物理上将克唑替尼和恩曲替尼“顶”出了结合口袋，导致药物亲和力下降数千倍，临床表现为疾病进展。
临床攻坚：下一代 TKI 的胜利
大环分子的降维打击
为了克服 G2032R，科学家设计了具有大环结构（Macrocycle）的分子，如瑞普替尼。其紧凑的球形结构能巧妙地避开精氨酸侧链的干扰，重新嵌入结合口袋。
| 药物代系 | 代表药物 | 对 G2032R 疗效 |
|---|---|---|
| 第一代 | 克唑替尼 | 耐药 |
| 第二代 | 恩曲替尼 | 耐药 (IC50 极高) |
| 第三代 | 洛拉替尼 | 有一定活性 (部分有效) |
| 第四代 (下一代) |
瑞普替尼 他雷替尼 |
高度敏感 (TRIDENT-1 ORR 59%) |
学术参考文献与权威点评
[1] Awad MM, Katayama R, McTigue M, et al. (2013). Acquired resistance to crizotinib from a mutation in CD74-ROS1. New England Journal of Medicine. 2013;368(25):2395-2401.
[发现耐药]：首次报道了 G2032R 突变是克唑替尼治疗 ROS1 融合肺癌后的主要耐药机制，并揭示了其分子结构基础。
[2] Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, et al. (2024). Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2024;390(2):118-131.
[TRIDENT-1]：瑞普替尼的关键确证性研究。结果显示，对于既往 TKI 治疗失败且携带 G2032R 突变的患者，瑞普替尼实现了 59% 的客观缓解率，确立了新标准。
[3] Lin JJ, et al. (2020). Spectrum of Mechanisms of Resistance to Crizotinib and Lorlatinib in ROS1 Fusion-Positive Lung Cancer. Clinical Cancer Research.
[耐药谱系]：系统分析了 ROS1 阳性患者的耐药图谱，指出 G2032R 是最常见的“关卡”，且常规药物难以攻克。