CCDC6
CCDC6（Coiled-Coil Domain Containing 6），旧称 H4，是一个位于人类 10 号染色体上的基因。在正常生理状态下，CCDC6 是一种抑癌基因，参与 DNA 损伤修复（ATM 通路）和细胞凋亡的调节。然而，在肿瘤病理中，它最为人熟知的身份是激酶基因的“劫持者”。CCDC6 是 RET 原癌基因最早被发现、也是最常见的融合伴侣之一。它与 RET 融合形成的 CCDC6-RET（在甲状腺癌中被称为 RET/PTC1）是甲状腺乳头状癌的主要驱动因素，同时也是非小细胞肺癌中仅次于 KIF5B-RET 的第二大 RET 融合类型。
分子机制：从修复者到破坏者
CCDC6 基因在癌症中扮演着截然相反的“双面角色”。
- 正常功能（抑癌）：
CCDC6 是 ATM 激酶的底物，参与 DNA 损伤修复反应。当 DNA 受损时，CCDC6 促进细胞周期停滞以便修复，或诱导不可修复的细胞凋亡。因此，野生型 CCDC6 的功能丧失会增加基因组不稳定性。 - 融合致癌（RET/PTC1）：
当 10 号染色体发生染色体倒位 inv(10)(q11.2;q21.2) 时，CCDC6 的 5' 端与 RET 的 3' 端融合。
• 动力源： CCDC6 的卷曲螺旋（Coiled-coil）结构域介导了融合蛋白的同源二聚化。
• 结果： 这种强制二聚化导致 RET 激酶域在无配体情况下持续自磷酸化，激活 MAPK 和 PI3K 通路，导致细胞恶性增殖。
临床景观：甲状腺癌与肺癌
辐射的印记与精准治疗
CCDC6-RET 融合在不同的癌种中具有不同的流行病学特征，但均对 RET 抑制剂高度敏感。
| 癌种 | 特定称呼 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 甲状腺乳头状癌 (PTC) | RET/PTC1 |
• 最常见的 RET 融合形式 (约占 60-70%)。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | CCDC6-RET |
• 第二常见 (约占 20%)，仅次于 KIF5B-RET。 |
CCDC6-RET (RET/PTC1) 融合机制
治疗意义：不分伴侣，统一打击
虽然 CCDC6 和 KIF5B 是不同的基因，但由于驱动肿瘤的核心机制都是 RET 激酶的激活，因此治疗策略是一致的。
- 一线优选：
使用高选择性 RET 抑制剂（SRI）：赛帕替尼 或 普拉替尼。临床数据显示，CCDC6-RET 亚组的患者同样能获得深度缓解和长生存。 - 耐药监测：
CCDC6-RET 患者在 TKI 治疗后同样可能产生 G810 等溶剂前沿耐药突变，需通过液体活检监控。
学术参考文献与权威点评
[1] Grieco M, Santoro M, Berlingieri MT, et al. (1990). PTC is a novel rearranged form of the ret proto-oncogene expressed in human thyroid papillary carcinomas. Cell. 1990;60(4):557-563.
[历史性发现]：首次鉴定了 RET/PTC1（即 CCDC6-RET）融合基因，揭示了甲状腺乳头状癌的分子发病机制，是 RET 领域的奠基之作。
[2] Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2020.
[临床验证]：LIBRETTO-001 研究纳入了大量 CCDC6-RET 阳性的肺癌患者，结果证实赛帕替尼对该亚型具有与 KIF5B-RET 相当的优异疗效。
[3] Takeuchi K, et al. (2012). RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nature Medicine. 2012.
[肺癌谱系]：系统性地梳理了肺癌中的融合基因图谱，明确了 CCDC6-RET 是除 KIF5B 之外最重要的 RET 融合形式。