G810
G810突变（G810 Mutations）是指 RET 基因酪氨酸激酶结构域第 810 位甘氨酸（Glycine, G）发生的氨基酸替换（如 G810R、G810S、G810C）。该位点位于激酶的溶剂前沿区（Solvent Front），是目前高选择性 RET 抑制剂（赛帕替尼和普拉替尼）治疗后最主要的获得性耐药机制。与 V804“守门员突变”不同，G810 突变通过引入大侧链氨基酸，造成显著的空间位阻，直接阻挡了药物分子进入 ATP 结合口袋。目前，针对 G810 突变的下一代 RET 抑制剂（如 LOX-18228/EP0031）正处于临床开发阶段。
分子机制：溶剂前沿的“盾牌”
要理解 G810 突变，需要先了解“溶剂前沿区”（Solvent Front）的概念。这是激酶 ATP 结合口袋边缘与细胞内水环境接触的区域。
- 野生型 (Wild Type)：
在野生型 RET 蛋白中，第 810 位是甘氨酸（Glycine, G）。甘氨酸是侧链最小的氨基酸，几乎不占空间。赛帕替尼和普拉替尼等药物利用这个微小的空间，通过分子结构延伸到溶剂区，从而获得极高的结合亲和力。 - 突变型 (Mutant)：
当甘氨酸突变为精氨酸（R，带正电荷的大侧链）、丝氨酸（S）或半胱氨酸（C）时，原本空旷的区域被巨大的侧链占据。这种空间位阻（Steric Hindrance）效应就像在锁孔里塞了一块石头，物理上阻止了药物分子的进入和结合，导致药物失效。
临床挑战：多克隆耐药
高选择性药物的代价
赛帕替尼和普拉替尼极高的选择性虽然减少了副作用，但也使得癌细胞在巨大的选择压力下，进化出了特定的激酶域突变。
| 耐药位点 | 受影响药物 | 临床特征 |
|---|---|---|
| G810R/S/C (溶剂前沿) |
赛帕替尼 普拉替尼 |
目前最主要的耐药原因。多克隆现象常见（即同一患者体内可能同时存在 G810R 和 G810S）。 |
| V804L/M (守门员) |
凡德他尼 卡博替尼 |
对老药耐药，但对赛帕替尼/普拉替尼敏感。 |
| Y806, L730 | 赛帕替尼 | 相对少见的铰链区或顶盖区突变。 |
未来方向：下一代抑制剂
目前尚无获批药物能有效克服 G810 突变，临床通常转为化疗或免疫治疗。但下一代药物研发已现曙光。
- LOX-18228 (EP0031)：
这是一种专门设计的下一代 RET 抑制剂。通过优化分子结构，使其能够容纳 G810 位点突变后的大侧链。临床前数据显示，它对 G810R/S/C 等多种耐药突变均有强效抑制作用，同时保持了对野生型 RET 的高选择性。 - HA121-28：
另一种在研的具有抗 G810 活性的新型小分子。
学术参考文献与权威点评
[1] Solomon BJ, Tan L, Lin JJ, et al. (2020). RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistance to Selective RET Inhibition in RET-Driven Malignancies. Journal of Thoracic Oncology. 2020;15(4):541-549.
[机制发现]：该研究首次系统性报道了 G810 溶剂前沿突变是赛帕替尼和普拉替尼治疗后的主要耐药机制，并在体外模型中证实了其对药物结合的阻断作用。
[2] Lin JJ, Liu SV, McCoach CE, et al. (2020). Mechanisms of Resistance to Selective RET Tyrosine Kinase Inhibitors in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. Annals of Oncology. 2020;31(12):1725-1733.
[临床队列]：分析了大量接受选择性 RET 抑制剂治疗的患者，发现 G810 突变是最常见的脱靶耐药机制，且往往以多克隆形式出现。
[3] Subbiah V, Shen T, Terzyan SS, et al. (2021). Structural basis of acquired resistance to selpercatinib and pralsetinib in RET fusion-positive lung cancer. Nature Oncology. 2021.
[结构生物学]：通过晶体结构解析，直观展示了 G810 位点突变如何通过空间位阻干扰药物结合，为下一代药物设计提供了结构基础。