普拉替尼
普拉替尼（Pralsetinib），商品名普吉华（Gavreto），是一种口服、强效、高选择性的 RET（重排转染）酪氨酸激酶抑制剂。与早期的多靶点激酶抑制剂（MKI，如凡德他尼、卡博替尼）不同，普拉替尼专为靶向 RET 激酶而设计，能够精确抑制各种 RET 变异，包括RET融合（常见于非小细胞肺癌和甲状腺乳头状癌）以及RET点突变（常见于甲状腺髓样癌）。其独特的分子结构使其能够克服 MKI 难以解决的“守门员突变”（如 V804L/M），且对 VEGFR 的脱靶抑制较少，从而减少了高血压等副作用。该药物基于关键的 ARROW 研究数据获批，是精准治疗时代的代表性药物之一。
分子机制：精准设计，突破耐药
普拉替尼的设计初衷是解决传统多激酶抑制剂（MKI）在 RET 治疗中的痛点：结合力弱、毒性大、易耐药。
- 高选择性 (Selectivity)：
普拉替尼对 RET 激酶的抑制效力是 VEGFR2 的 90 倍以上。这意味着在有效抑制肿瘤的同时，大幅减少了因抑制血管生成通路而导致的高血压和手足皮肤反应，使得患者能够耐受长期高剂量治疗。 - 克服守门员突变 (Gatekeeper Targeting)：
RET 基因的 V804L/M 突变类似于 EGFR 的 T790M，会阻止凡德他尼等老药的结合。普拉替尼通过优化的分子构象，能够巧妙避开 V804 位点的空间位阻，对携带此类耐药突变的肿瘤依然有效。
临床基石：ARROW 研究
泛癌种的强效证据
ARROW (NCT03037385) 是一项全球性 I/II 期临床试验，评估了普拉替尼在 RET 变异实体瘤中的疗效。基于该研究，普拉替尼获得了 FDA 和 NMPA 的批准。
| 队列类型 | 客观缓解率 (ORR) | 临床意义 |
|---|---|---|
| RET融合 NSCLC (经含铂化疗) |
61% - 65% | 对于后线患者疗效显著，远超免疫或单药化疗。 |
| RET融合 NSCLC (初治) |
70% - 79% | 确立了一线治疗地位。 |
| RET突变 MTC (甲状腺髓样癌) |
60% (经治) / 71% (初治) | 对 M918T 等高危突变同样有效，成为 MTC 的新标准。 |
安全性管理：关注“肺”与“血”
普拉替尼总体耐受性良好，但有几个特征性的不良反应需要临床医生和患者密切关注。
- 间质性肺炎 (Pneumonitis/ILD)：
这是普拉替尼的一个警示性副作用。发生率约 10%，重级较少但亦有报道。
策略： 出现不明原因的呼吸困难、咳嗽或发热时，应立即停药并进行 CT 检查。确诊后需使用激素治疗。 - 骨髓抑制：
中性粒细胞减少和贫血较为常见。需定期监测血常规。 - 给药方式：
普拉替尼要求空腹服用（餐前 1 小时或餐后 2 小时）。食物会显著增加药物吸收，导致血药浓度过高而增加毒性风险。
学术参考文献与权威点评
[1] Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, et al. (2021). Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study. The Lancet Oncology. 2021;22(7):959-969.
[肺癌基石]：ARROW 研究的肺癌队列数据。证实了普拉替尼在 RET 融合阳性 NSCLC 中的深度缓解和持久疗效，无论既往是否接受过 PD-1 治疗。
[2] Subbiah V, Hu MI, Wirth LJ, et al. (2021). Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1/2 study. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2021;9(8):491-501.
[甲癌基石]：ARROW 研究的甲状腺癌队列数据。确立了其在髓样癌（MTC）和融合阳性甲状腺癌中的治疗地位。
[3] Subbiah V, Gainor JF, Rahal R, et al. (2018). Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discovery. 2018;8(7):836-849.
[临床前机制]：详细阐述了 BLU-667 (普拉替尼) 的分子设计理念，特别是如何通过结构优化来提高对 RET 的选择性并克服 V804 耐药突变。