Zanidatamab zovodotin
泽尼达妥单抗-佐沃多汀（Zanidatamab zovodotin，研发代号：ZW-49）是一种处于临床研究阶段的新一代针对 HER2 的 抗体偶联药物（ADC）。该分子由创新的双表位双特异性抗体 泽尼达妥单抗（ZW25）通过可裂解连接子与新型强效 奥瑞司他汀（Auristatin）类微管抑制剂载荷偶联而成。其设计的核心优势在于利用双表位结合特性（同时锁定 HER2 的亚结构域 II 和 IV），诱导受体在细胞表面发生聚集并加速其内吞降解。这种机制旨在为既往接受过多种靶向治疗（包括第一代 ADC 药物）失败的 HER2 阳性晚期实体瘤患者提供更深层的临床缓解。
分子机制：双靶位驱动的内吞增益
该 ADC 药物结合了双特异性抗体的高效引导与细胞毒素的强力打击，具有独特的药理动力学特征：
- 受体交联效应： 泽尼达妥单抗组分能够同时横跨两个 HER2 结合表位。这种特殊的空间排布促使 HER2 受体在细胞膜表面形成稳定的复合物并发生聚集（Clustering）。
- 加速内吞过程： 受体聚集信号极大程度上增强了细胞的 内吞作用。相比单表位 ADC，泽尼达妥单抗-佐沃多汀能更迅速地将药物载荷通过溶酶体途径送入细胞内部。
- 强效毒素释放： 在溶酶体蛋白酶的作用下，连接子发生裂解，释放出高活性的 佐沃多汀。作为微管蛋白抑制剂，它能阻断肿瘤细胞的有丝分裂并诱导凋亡。
- 旁观者效应 (Bystander Effect)： 该药物设计的载荷具有一定的膜渗透性，被释放后可杀伤邻近不表达 HER2 的肿瘤细胞，有助于解决肿瘤组织内部的异质性问题。
临床景观：针对重度经治人群的探索
| 试验阶段/名称 | 目标患者群体 | 临床核心数据摘要 |
|---|---|---|
| Phase 1 (剂量递增) | HER2 阳性的晚期乳腺癌、胃癌及其他实体瘤。 | 观察到在经过 T-DM1 治疗失败的患者中依然存在部分缓解 (PR) 信号。 |
| 耐药克服研究 | 既往抗 HER2 治疗进展者。 | 验证双表位设计能否解决因受体内吞不足导致的 ADC 耐药问题。 |
| 安全性评估 | 实体瘤全人群。 | 重点关注奥瑞司他汀类载荷常见的眼部毒性（如角膜病变）及周围神经病变。 |
治疗策略：生物标志物指导与毒性管理
- HER2 状态多维评估： 治疗前应通过 FISH 或 IHC 检测确认 HER2 表达，并探索 HER2 突变 作为潜在的获益预测指标。
- 眼部副作用防控： 由于奥瑞司他汀偶联药物具有显著的眼毒性，患者在治疗期间需常规使用预防性眼药水，并由眼科医生定期监测 角膜上皮变化。
- 间歇给药窗口： 根据药代动力学（PK）数据，目前多采用每 3 周一次（Q3W）的静脉输注，以维持血液中稳定的暴露量。
- 联合免疫探索： 临床研究正关注其与 PD-1 抑制剂 联用在克服肿瘤异质性方面的互补潜力。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Harding JJ, et al. (2022). Zanidatamab zovodotin (ZW49) in HER2-positive (HER2+) solid tumors: A phase 1 dose-escalation study. ASCO Annual Meeting. Abstract 3012.
[核心点评]：该项首次在人体中进行的剂量爬坡研究证实了 ZW-49 的初步安全性和药理活性。
[2] Hamidi H, et al. (2021). Preclinical characterization of zanidatamab zovodotin (ZW49), a biparatopic HER2-targeted antibody-drug conjugate. Cancer Research.