TH1902
TH1902 是一种首创的（First-in-class）针对 Sortilin（SORT1 受体）的 肽-药物偶联物（Peptide-Drug Conjugate, PDC）。该分子由一种专有的靶向肽与三个分子的 多西他赛（Docetaxel）通过可裂解接头偶联而成。TH1902 的设计旨在利用多种实体瘤中高度表达的 SORT1 受体，通过受体介导的内吞作用实现化疗药物的精准递送。相比于传统化疗，TH1902 能够显著提高肿瘤组织内的药物浓度，同时减少对中性粒细胞等正常组织的毒性。目前，该药正在针对 三阴性乳腺癌、卵巢癌及小细胞肺癌等 SORT1 阳性肿瘤进行临床探索。
分子机制：SORT1 介导的精准内吞
TH1902 的工作原理基于肿瘤细胞对 Sortilin 受体的高表达，通过 PDC 独特的设计实现高效杀伤：
- 受体识别与结合： TH1902 的靶向肽部分与肿瘤细胞膜上的 Sortilin（一种参与蛋白质运输的受体）结合。在三阴性乳腺癌和卵巢癌中，SORT1 往往异常高表达。
- 内吞作用（Internalization）： 结合后，受体-药物复合物通过细胞内吞作用快速进入细胞。相比 ADC 药物，PDC 具有更小的分子量，因此具有更好的肿瘤渗透能力。
- 载荷释放： 在胞内溶酶体酶的作用下，偶联接头发生裂解，释放出高活性的 多西他赛。多西他赛通过干扰微管动力学，诱导细胞有丝分裂停滞并触发凋亡。
- 规避外排泵： 研究表明，TH1902 这种给药方式可能绕过 P-糖蛋白 介导的药物外排，从而克服部分针对化疗的耐药性。
临床景观：实体瘤研究矩阵
| 临床试验阶段 | 研究人群 | 临床意义 |
|---|---|---|
| NCT04706962 (Phase 1) | 晚期实体瘤（包括 TNBC、卵巢癌等）。 | 评估 TH1902 的安全性、耐受性及最大耐受剂量（MTD）。 |
| SORT1 表达筛选 | 回顾性分析肿瘤组织。 | 验证了 Sortilin 表达作为伴随诊断标志物的可行性。 |
| 安全性观察 | 化疗经治患者。 | 初步显示较传统多西他赛更轻的骨髓抑制风险。 |
治疗策略：基于受体丰度的精准医疗
- 患者分层： TH1902 的治疗潜力高度依赖于肿瘤表面的 SORT1 蛋白水平。临床上通过免疫组化（IHC）检测 SORT1 的表达强度来筛选潜在获益人群。
- 不良反应管理： 虽然 TH1902 降低了脱靶毒性，但仍需监测与多西他赛相关的典型副作用，如周围神经病变、疲劳及轻度血液学波动。
- 给药周期： 根据临床方案，TH1902 通常以 3 周为一个周期进行静脉给药，旨在优化药代动力学（PK）曲线以实现持续的肿瘤抑制。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Demeule M, et al. (2021). TH1902, a new docetaxel-peptide conjugate, targeting Sortilin (SORT1) for the treatment of solid tumors. Cancer Research. 81(13_Supplement):1321.
[核心点评]：该研究揭示了 TH1902 如何通过靶向 SORT1 受体在体内外模型中展现出优于游离多西他赛的抑瘤活性。
[2] Marsolais C, et al. (2022). First-in-human phase 1 study of TH1902 in patients with advanced solid tumors. ASCO Annual Meeting. Abstract 3093.