瑞福尼

瑞福尼（通用名：Revumenib；商品名：Revuforj；研发代号：SNDX-5613）是全球首个获批上市的强效、高选择性口服 Menin-KMT2A 抑制剂。该药物由 Syndax Pharmaceuticals 开发，通过特异性阻断 Menin 蛋白与 KMT2A（原名 MLL）蛋白的相互作用，逆转白血病细胞的基因转录程序。瑞福尼主要用于治疗携带 KMT2A 重排（KMT2Ar）或 NPM1 突变 的复发或难治性（R/R）急性白血病，填补了该细分基因亚型血液肿瘤精准靶向治疗的空白。

瑞福尼 (Revumenib)

First-in-class Menin Inhibitor · 点击展开

核心靶点: Menin-KMT2A 相互作用

研发代号	SNDX-5613
药物类别	小分子抑制剂
化学式	$C_{32}H_{47}F_{4}N_{7}O_{4}S$
CAS 登记号	2411632-11-2
批准状态	FDA 获批 (Revuforj)
给药方式	口服 (每日两次)

分子机制：阻断白血病的核心驱动复合体

瑞福尼针对的是白血病细胞中一种特定的 表观遗传 漏洞。

• 拦截 Menin 桥接作用： 在 KMT2A 重排白血病中，Menin 蛋白充当“脚手架”，将 KMT2A 融合蛋白招募至 HOXA 和 MEIS1 等致癌基因启动子区，维持其高度表达。瑞福尼通过占据 Menin 的结合口袋，强行切断这种连接。
• 诱导细胞分化： 随着致癌基因表达下调，处于发育停滞状态的白血病原始细胞开始重新 诱导分化 成熟，转变为功能性的成熟血细胞，从而通过非细胞毒性路径清除肿瘤。
• 针对 NPM1 突变： 瑞福尼同样能扰乱 NPM1 突变体驱动的异常转录网络，使该亚型患者获益。

临床矩阵：AUGMENT-101 枢纽试验数据

评估指标	患者人群 (KMT2Ar)	客观缓解 (CR/CRh)	核心发现
成年及儿童组	R/R 急性白血病	21.2% - 23%	中位缓解持续时间 (DoR) 为 6.4 个月，多位患者成功过渡至 造血干细胞移植。
MRD 转阴率	CR/CRh 获益者	~65%	展现了深度分子生物学缓解的潜力。

临床策略：特异性副反应及其管理

• 分化综合征 (Differentiation Syndrome, DS)： 这是 Menin 抑制剂最特征性的风险。由于恶性细胞大量分化入血并释放细胞因子，可导致发热、肺水肿或浆膜腔积液。治疗时需常规备好 地塞米松。
• QTc 间期延长： 瑞福尼可导致心电图 QTc 延长。用药期间必须严密监测心电图（ECG），并尽量避免合用 强效 CYP3A4 抑制剂 或其他具有致心律失常风险的药物。
• 作为“移植桥梁”： 该药的最大临床价值之一是让多线耐药患者获得缓解，从而争取到 异体移植 的机会，以期实现治愈。

关键相关概念

KMT2A 重排 (MLL-r)：一种预后极差的遗传学亚型，常见于婴儿白血病及治疗相关性白血病。

Menin 蛋白：在造血系统中主要充当表观遗传调节因子的辅因子。

Ziftomenib：瑞福尼的主要竞争药物，同样针对 Menin 靶点。

获得性耐药：Menin 结合位点的点突变（如 M327I）是目前已知的耐药逃逸机制。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Issa GC, et al. (2023). Menin Inhibitor Revumenib in KMT2A-Rearranged or NPM1-Mutant Leukaemia. Nature. 2023;615(7954):920-924.
[核心点评]：该项一期研究不仅证明了疗效，更从结构生物学角度验证了靶向 Menin 是一种可行的治疗范式。

[2] Stein EM, et al. (2024 更新). Augment-101: Pivotal results of revumenib in KMT2Ar AML/ALL. ASH Annual Meeting. [Academic Review].
[视角]：[Academic Review] 该评述强调了瑞福尼作为首个口服表观遗传诱导分化药物对血液科临床的重大意义。

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