WGS

WGS（Whole Genome Sequencing，即 全基因组测序）是一种旨在测定生物体完整基因组 DNA 序列的实验室方法。与仅关注蛋白编码区域的 WES 不同，WGS 的检测范围涵盖了包括外显子、内含子、启动子、增强子及重复序列在内的全部核苷酸（约 30 亿个碱基对）。在 2026 年，随着测序成本进入“百元美金时代”，WGS 已成为 精准医学 的终极检测手段。它不仅能识别单碱基变异（SNV），更在检测复杂的 结构变异（SV）和非编码区调控变异方面具有不可替代的优势，是实现个体化健康管理与疑难病辅助诊断的核心基石。

全基因组测序 (WGS)

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Genome Map
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覆盖度: >99% 基因组

典型深度	30x - 50x (生殖系)
数据量	~90 - 120 GB (Raw)
检测范围	SNV, Indel, CNV, SV
参考基因组	GRCh38 / T2T-CHM13
分析重点	非编码区、结构变异
临床价值	全景变异分析

技术机制：从随机打断到变异调用

WGS 的核心在于其“不加筛选”的特性，能够捕捉传统方法遗漏的基因组盲区：

• 无偏差采样： 不同于 WES 需要进行探针捕获（Capture），WGS 直接对全基因组 DNA 进行随机打断。这种方法消除了捕获过程中的 GC 偏好性，使得基因组覆盖更加均一。
• 调控元件分析： WGS 包含 98% 的 非编码区域。在 2026 年的研究中，越来越多的疾病被证实源于增强子或启动子区域的单碱基变异或拷贝数变化。
• 结构变异（SV）检测： 借助长片段或 三代测序 辅助下的 WGS，研究者可以精确识别大片段插入、缺失、反转及易位。这些变异往往是神经系统发育障碍和实体瘤演化的关键。
• 药理基因组学： 一次 WGS 即可覆盖所有已知的 PGx 位点，为患者提供终身的用药指导档案。

临床矩阵：WGS 与常规检测手段的效能对标

评价指标	Targeted Panel	WES (全外显子)	WGS (全基因组)
变异检测能力	仅限已知靶向位点。	强于 SNV，弱于 SV。	全方位 (SNV/SV/CNV)
诊断阳性率	较低 (取决于设计)。	中等 (~25%-40%)。	最高 (~40%-60%+)
非编码区覆盖	无	极低	100% 理论覆盖
数据复杂性	低	中等	极高 (需AI辅助解读)

应用策略：2026 年的精准医疗范式

• 罕见病一线诊断： ACMG 最新共识建议将 WGS 作为不明原因神经发育障碍的一线检测手段。通过 Trio-WGS（家系全基因组测序），可大幅提升新生突变（De novo mutations）的检出率。
• 肿瘤全景地图： 在晚期实体瘤中，WGS 用于评估 TMB、MSI 以及复杂的 同源重组修复缺陷（HRD）评分，协助制定靶向联合免疫的综合方案。
• 多基因风险评分 (PRS)： 利用 WGS 提供的大规模非编码区数据，医生可计算 多基因风险评分，预测个体对心血管疾病或 2 型糖尿病的遗传易感性。
• 偶然发现 (Incidental Findings)： WGS 报告必须遵循严格的披露伦理，通常仅告知具有高度临床干预价值的 ACMG 70+ 基因列表 变异。

关键相关概念

T2T-CHM13：首个完整的人类参考基因组，为 WGS 提供了更精准的比对蓝本。

Structural Variation (SV)：基因组中的“大动作”，WGS 是捕捉此类变异的利器。

Bioinformatics Pipeline：WGS 的核心挑战，涉及 PB 级数据的存储与算法加速。

Population Genomics：通过大规模 WGS 建立特定族群的遗传基准图谱。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Genomes Project Consortium. (2015/2024 更新). A global reference for human genetic variation. Nature.
[基础点评]：千人基因组计划奠定了 WGS 在变异图谱构建中的绝对权威地位。

[2] Turro E, et al. (2020). Whole-genome sequencing of patients with rare diseases in a national health system. Nature. 2020;583(7814):96-102.
[学术点评]：[Academic Review] 详尽展示了 WGS 在国家级医疗体系中提升罕见病诊断率的巨大潜力。

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