全基因组测序
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全基因组测序（Whole Genome Sequencing，简称 **WES**），是一种利用**高通量测序**技术测定生物体完整基因组序列的过程。与仅关注蛋白质编码区的**全外显子组测序**（WES）不同，WGS 的覆盖范围包括了编码区、非编码区（如内含子、基因间区）以及调控元件（如启动子、增强子）。它是目前获取个体遗传信息最详尽的技术手段，被视为**精准医疗**、**复杂疾病研究**及**演化生物学**领域的“终极诊断工具”。
技术逻辑：跨尺度的信息捕捉[编辑 | 编辑源代码]
WGS 的核心优势在于其“非偏见性”（Unbiased）和“全覆盖性”，能够捕捉到其他测序手段无法识别的遗传信号。
- **非编码区挖掘**：虽然非编码 DNA 曾被认为是“垃圾 DNA”，但 WGS 证明了其中的**调控元件**（如 miRNA, lincRNA）对基因表达的精确时空调控至关重要。
- **结构变异 (SV) 识别**：WGS 是检测大规模**倒位**、**易位**及**拷贝数变异**（CNV）的最有效手段。由于物理覆盖的连续性，它可以重构复杂的染色体结构重排。
- **均一性优势**：WGS 无需经历 WES 的探针杂交捕获步骤，从而避免了捕获不均导致的测序偏好性，提供更真实、更均一的读长分布。
核心对比：WGS 与 WES 的差异化定位[编辑 | 编辑源代码]
| 比较维度 | **全基因组测序 (WGS)** | **全外显子组测序 (WES)** |
|---|---|---|
| **覆盖范围** | ~3,000,000,000 bp (100%) | ~30,000,000 bp (约 1.5%) |
| **非编码区变异** | 全面覆盖。 | 基本缺失。 |
| **典型深度** | 30x ~ 50x (常规临床)。 | 100x ~ 200x。 |
| **致病变异检出** | 可识别深层内含子及复杂 SV。 | 仅限编码区及其相邻剪接点。 |
医学应用场景[编辑 | 编辑源代码]
- **临床遗难疾病诊断**：对于 WES 阴性但具有显著遗传倾向的**罕见病**患者，WGS 能通过识别深层内含子变异或调控区缺陷提供额外 $10\% \sim 20\%$ 的检出率。
- **肿瘤进化研究**：WGS 可用于分析肿瘤的**突变特征**（Mutational Signatures）和全基因组范围内的**非稳态演化**，辅助开发个性化新生抗原疫苗。
- **药理基因组学**：更全面地扫描影响药物反应的变异，不仅限于代谢酶基因，还包括远程调控元件。
- **新生儿疾病筛查**：作为下一代筛查工具，WGS 能够一次性检测成千上万种单基因遗传病风险。
挑战与局限性[编辑 | 编辑源代码]
- **数据解读负担**：WGS 产生海量的“**临床意义不明变异**”（VUS），尤其是在非编码区，其功能性验证依然是当前的巨大挑战。
- **计算与存储成本**：单人 WGS 数据量通常在 100GB 以上，对**生物信息学**存储与并行计算能力提出了极高要求。
- **伦理与隐私**：由于包含了个体的全部遗传信息（包括亲缘关系、演化背景及未来健康预测），WGS 的**数据安全**与知情同意程序至关重要。
参考文献[编辑 | 编辑源代码]
- [1] **Lander ES, et al.** **Initial sequencing and analysis of the human genome.** Nature. 2001.
- 【评析】**：人类基因组计划的奠基之作，定义了 WGS 的基准参考。
- [2] **1000 Genomes Project Consortium**. **A global reference for human genetic variation.** Nature. 2015.
- [3] **Taylor JC, et al.** **Factors influencing the contribution of whole-genome sequencing to medical diagnosis.** Nature Genetics. 2015.