PLX4720
PLX4720 是一种具有高度选择性的口服 BRAF V600E 抑制剂（$IC_{50}$ = 13 nM）。作为一种 7-氮杂吲哚 衍生物，它能够精准识别并结合在活化态的 BRAF 激酶结构域，通过阻断 MAPK/ERK 信号通路 诱导携带 V600E 突变的肿瘤细胞发生 细胞周期阻滞 和 凋亡。PLX4720 在药物研发史上具有极其重要的地位：它是首个被批准用于临床的 BRAF 抑制剂 维罗非尼（Vemurafenib / PLX4032）的直接先导化合物，彻底改写了 晚期黑色素瘤 的治疗范式。
分子机制：精准捕获“活化态”激酶
PLX4720 的高效性源于其对 BRAF 激酶构象的精细识别：
- ATP 竞争性抑制： PLX4720 占据了 BRAF 激酶的 ATP 结合口袋，防止了磷酸基团的转移，从而阻断其磷酸化下游 MEK 的能力。
- 构象偏好性： 在 V600E 突变中，激酶处于持续的单体活化构象。PLX4720 对此构象具有极高亲和力，相比之下，它对野生型（WT）BRAF 的抑制作用较弱。
- 悖论激活 (Paradoxical Activation)： 在野生型细胞中，PLX4720 可能诱导 BRAF 发生 异源二聚化，反而激活 MAPK 通路。这一发现解释了临床上 BRAF 抑制剂可能诱发 皮肤鳞状细胞癌 的机制。
研发图谱：从 PLX4720 到维罗非尼
| 特征维度 | PLX4720 (先导) | Vemurafenib (PLX4032) | 进化意义 |
|---|---|---|---|
| 核心结构 | 7-氮杂吲哚支架。 | 针对药代动力学优化的类似物。 | 优化了 口服生物利用度。 |
| 抑制效力 (V600E) | $IC_{50} = 13$ nM。 | $IC_{50} = 31$ nM。 | 保持了极高的选择性。 |
| 临床地位 | 临床前研究 工具药。 | FDA 批准上市药物。 | 转化医学的成功典范。 |
科研应用：攻克黑色素瘤耐药的利器
- 耐药机制建模： 长期应用 PLX4720 处理细胞系常导致 获得性耐药，如 NRAS 突变 或 MEK 突变。这为开发 BRAF+MEK 联合疗法奠定了理论基础。
- 动物模型研究： 在携带 A375 等 V600E 突变细胞的 异种移植瘤（Xenograft）模型中，PLX4720 展现了近乎完全的肿瘤消退效果。
- 联合免疫治疗： 目前研究发现，PLX4720 能够促进肿瘤内 T 细胞 浸润并增加抗原表达，使其与 PD-1 抑制剂 联用具有协同效应。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Tsai J, et al. (2008). Discovery of a selective inhibitor of oncogenic B-Raf kinase with potent antimelanoma activity in vitro and in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
[学术点评]：该项 [Academic Review] 级文献首次详细描述了 PLX4720 的分子结构及其卓越的选择性杀伤效力。
[2] Bollag G, et al. (2010). Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs high target blockade in BRAF-mutant melanoma. Nature.
[学术点评]：论证了从先导化合物到临床药物（PLX4032）跨越的关键药理逻辑。