Naquotinib

Naquotinib（研发代码：ASP8273）是一种高选择性、不可逆的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它旨在攻克由第一代 TKI 治疗后产生的 T790M 获得性耐药突变，同时覆盖 EGFR 敏感突变（如 Exon 19 del、L858R）。尽管其在早期临床中展现了针对非小细胞肺癌（NSCLC）的药理活性，但由于全球临床研究中的获益风险比评估，其开发历程为后续 EGFR 靶向药物的迭代提供了宝贵的经验。

Naquotinib

Drug: ASP8273 · 点击展开详情

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第三代 EGFR-TKI

主要靶点	EGFR (T790M)
CAS 登记号	1448383-35-6
分子式	C28H32ClN7O2
分子量	534.05 Da
给药途径	口服
研发公司	安斯泰来 (Astellas)

核心机制：共价抑制与突变选择性

Naquotinib 展现了第三代 EGFR 抑制剂的典型药理特征，其设计的核心在于解决耐药挑战：

• 不可逆共价结合： 该分子通过与 EGFR 激酶结构域 Cys797 残基形成共价键，产生持久的酶抑制作用。
• 克服 T790M 耐药： 能够有效绕过第一代 TKI 无法结合的门控突变（Gatekeeper mutation），抑制耐药克隆。
• 野生型节省： 在生化水平上，对野生型（WT）EGFR 的选择性显著优于突变型，理论上可减轻皮疹及腹泻风险。

临床评价：关键试验与现状

试验阶段	主要结论	当前地位
Phase I/II (Japan)	在 T790M 阳性患者中表现出显著的 ORR。	药理学验证成功。
SOLAR (Phase III)	一线治疗 NSCLC 对比第一代 TKI。	因获益不明显及安全性提前终止。

治疗策略与安全性反思

• 剂量限制性毒性： 临床实践中需严密监测胃肠道毒性（如严重腹泻）以及潜在的神经毒性。
• 耐药监测： 尽管可抑制 T790M，但需警惕后续出现的 C797S 等三代 TKI 共同耐药位点。

关键相关概念

奥希替尼：同类首个获批药物，目前三代 TKI 的基准。

T790M：EGFR 突变肺癌最主要的获得性耐药机制。

不可逆抑制：ASP8273 通过共价结合实现的药效动力学特征。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Goto K, et al. (2018). Phase I Study of ASP8273 in Japanese Patients with NSCLC. Journal of Thoracic Oncology.
[学术点评]：确定了该药物在日本肺癌人群中的最大耐受剂量与初步疗效。

[2] Yu HA, et al. (2017). ASP8273 in Patients with EGFR-Mutant NSCLC: Phase 1 Results. Journal of Thoracic Oncology.
[学术点评]：揭示了 ASP8273 在克服 T790M 耐药中的分子临床表现。

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