Vobramitamab Duocarmazine
Vobramitamab Duocarmazine（研发代码：MGC018）是一种靶向 B7-H3（又称 CD276）的创新型 抗体偶联药物（ADC），由 MacroGenics 公司开发。该药物由人源化抗 B7-H3 IgG1 单克隆抗体，通过蛋白酶可切割的 缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）连接子，与强效 DNA 烷化剂载荷 Duocarmazine（seco-DUBA）偶联而成。MGC018 旨在通过靶向在多种实体瘤（如前列腺癌、肺癌、黑色素瘤）中广泛表达而在正常组织中分布有限的 B7-H3 蛋白，实现精准的细胞毒性打击。目前，该药物在 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗中展现出重要的临床价值。
分子机制：B7-H3 介导的 DNA 烷化杀伤
Vobramitamab Duocarmazine 的抗肿瘤活性依赖于其对肿瘤细胞表面高表达 B7-H3 蛋白的精准识别。B7-H3 不仅在肿瘤细胞中高表达，还存在于 肿瘤血管 的内皮细胞上，这为药物提供了多维度的打击靶点：
- 抗原结合与内吞：药物的抗体部分结合 B7-H3 胞外域后，复合物通过受体介导的内吞作用进入 溶酶体。
- 载荷释放：在溶酶体蛋白酶（如组织蛋白酶 B）的作用下，Val-Cit 连接子被选择性裂解，释放出活性载荷 seco-DUBA。
- DNA 烷化：seco-DUBA 是一种强效的 DNA 烷化剂。它与 DNA 螺旋的 小沟（Minor Groove）结合，诱导 DNA 发生不可逆的烷化损伤，导致 DNA 双链断裂并阻断转录。
- 旁观者效应（Bystander Effect）：释放出的活性载荷具有膜通透性，可穿过细胞膜进入邻近的 B7-H3 低表达或阴性肿瘤细胞及基质细胞，从而增强对肿瘤内异质性的杀伤力。
临床图谱：主要适应症与研究进展
| 临床适应症 | 关键研究 / 状态 | 临床疗效评估 |
|---|---|---|
| mCRPC (前列腺癌) | TAMARACK (Phase II/III) | 在经治患者中显示出显著的 PSA 下降和放射学无进展生存期（rPFS）获益。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | Phase I/II 扩展研究 | 针对多线经治后的晚期患者，展现了持久的抗肿瘤活性。 |
| 黑色素瘤 | 早期临床探索 | 探索作为 PD-1 抑制剂耐药后的后线补充方案。 |
治疗策略：剂量优化与毒性管理
- 剂量梯度评估：基于最新的临床反馈，研究者正在 2.0 mg/kg 和 2.7 mg/kg（Q4W）剂量间进行优化，以期在最大化疗效的同时降低累积毒性。
- 血液学毒性监控：作为强效 DNA 损伤药物，MGC018 可能导致 中性粒细胞减少 和血小板减少，临床应用中需严密监测血常规。
- 皮肤与黏膜反应：部分患者会出现皮疹或手足综合征，需采取分级管理并根据需要调整剂量或使用外用激素。
- 精准分层：利用 IHC 检测肿瘤组织的 B7-H3 表达强度是筛选获益人群的核心。高表达（3+ 比例）通常预示着更佳的病理性缓解。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Powles T, et al. (2021). MGC018, a B7-H3-targeted antibody-drug conjugate (ADC), in patients with advanced solid tumors: Preliminary results from a phase I/II study. ESMO Congress. Abstract 514O.
[2] MacroGenics News Release. (2024). MacroGenics Announces Updates on Vobramitamab Duocarmazine (vobra duo) TAMARACK Phase 2 Study in mCRPC. Press Update.
[3] Loo D, et al. (2012). Development of an Fc-enhanced B7-H3-specific antibody with potent antitumor activity. Clinical Cancer Research. 18(14):3834-3845.