MM-302
MM-302 是一种创新的、靶向 HER2（人表皮生长因子受体2）的 抗体-脂质体偶联药物。该药物由 Merrimack Pharmaceuticals 开发，设计构思是将强效细胞毒抗肿瘤药 多柔比星（Doxorubicin）包裹在脂质体纳米颗粒中，并在脂质体表面偶联能够特异性识别 HER2 的抗体片段（scFv）。MM-302 的核心设计理念是利用抗体的靶向性将脂质体定向递送至肿瘤细胞，通过 受体介导的内吞作用 进入细胞内部释放载荷，从而在提高抗肿瘤效力的同时，通过限制多柔比星的全身暴露来降低传统蒽环类药物带来的 心脏毒性。
分子机制：抗体驱动的精准纳米递送
MM-302 的药理学机制整合了单克隆抗体的特异性与脂质体纳米技术的载药优势：
- HER2 靶向识别：脂质体表面修饰的抗 HER2 单链抗体（scFv）能与肿瘤细胞表面的 HER2 受体高亲和力结合。
- 内吞进入胞内：结合后，HER2 受体介导肿瘤细胞对整个脂质体颗粒进行内吞，将药物载荷包裹在内体中。
- 胞内药物释放：随着内体环境的酸化和溶酶体酶的作用，脂质体结构崩解，在高浓度水平上释放 多柔比星。
- DNA 损伤与毒性：释放的多柔比星通过嵌入 DNA 碱基对并抑制 拓扑异构酶 II，诱导 DNA 双链断裂，阻断细胞周期并触发细胞凋亡。
临床图谱：研究进展与评价
| 临床研究项目 | 研究人群/分层 | 临床研究现状与结论 |
|---|---|---|
| HERMIONE 研究 | 晚期/转移性 HER2+ 乳腺癌 (经 T-DM1 治疗后) | Phase 2 研究由于未能达到预期的无进展生存期（PFS）获益，开发计划已停止。 |
| 联合化疗研究 | 联合 曲妥珠单抗 或 环磷酰胺 | 探索通过协同作用增强对于重度经治患者的缓解潜力。 |
| 安全性评价 | 心脏功能监测 (LVEF) | 相比自由多柔比星，显示出较好的心脏安全性，但血液学毒性仍需管理。 |
治疗策略：纳米靶向的应用考量
- 患者分层：该药物的应用高度依赖于肿瘤细胞表面 HER2 过表达 的程度。通过 PET-CT 结合示踪技术可观察其在体内的聚集情况。
- 心脏毒性防御：MM-302 的设计核心是利用脂质体较大的粒径限制其穿透正常的心肌毛细血管壁，从而避开多柔比星对心肌细胞的损伤。
- 输注反应管理：作为脂质体制剂，需警惕 输注相关反应，给药时通常建议进行预处理并缓慢调节滴注速率。
- 耐药性挑战：尽管具有靶向性，但肿瘤内部复杂的内吞转运机制和多药耐药蛋白（P-gp）的表达仍是此类 ADC 样药物面临的挑战。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Miller K, et al. (2017). Phase 2 trial of MM-302 plus trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (HERMIONE). The Lancet Oncology / SABCS.
[2] Hendriks BS, et al. (2013). Molecular modeling of the targeted delivery of MM-302, a HER2-targeted liposomal doxorubicin. Cancer Research. 73(18_Supplement):1219.
[3] Merrimack Pharmaceuticals Press Release. Merrimack to stop Phase 2 HERMIONE study of MM-302 in HER2-positive metastatic breast cancer. Merrimack News.