Melphalan
马法兰（通用名：美法仑，英文名：Melphalan，商品名：Alkeran）是一种双功能 烷化剂，属于 氮芥 类药物。它通过在 DNA 链间或链内形成共价交叉联结，诱导 DNA 损伤并阻断细胞复制，从而发挥强效的细胞毒作用。美法仑 是治疗 多发性骨髓瘤（MM）的基石药物，广泛用于 自体造血干细胞移植（ASCT）前的 大剂量预处理（HDM）方案。此外，它在治疗 AL型淀粉样变性、部分晚期卵巢癌及黑色素瘤的局部灌注治疗中也具有重要地位。
分子机制：DNA 烷化与交叉联结
美法仑 是左旋苯丙氨酸的氮芥衍生物，这种结构使其能通过 氨基酸转运体（如 LAT1）被主动转运进入代谢活跃的肿瘤细胞：
- 亲核攻击：美法仑分子中的氯乙胺基团在体内形成高度活性的 碳正离子 锍中间体。
- 烷化反应：该活性中间体进攻 DNA 鸟嘌呤（G）的 N-7位点，形成共价结合。
- 双功能交叉联结：由于含有两个氯乙胺基团，美法仑可同时结合两条互补的 DNA 链，形成 链间交叉联结（Interstrand Cross-links, ICLs）。
- 凋亡诱导：ICLs 阻止了 DNA 复制时的双链解开，引发 DNA双链断裂。这在快速分裂的细胞（如骨髓瘤细胞）中导致严重的 复制压力 并最终触发 细胞凋亡。
临床图谱：美法仑的应用矩阵
| 临床应用场景 | 推荐方案/剂量 | 2026 临床共识 |
|---|---|---|
| 多发性骨髓瘤 (移植) | HDM 200mg/m2 | ASCT 前的标准预处理方案，清除微小残留病。 |
| 多发性骨髓瘤 (非移植) | MPT方案 或 MP方案 | 口服美法仑联合 强的松，用于老年不耐受移植患者。 |
| AL型淀粉样变性 | MDex方案 | 抑制浆细胞克隆，减少致病性轻链合成。 |
| 肢体隔离灌注 | 局部高浓度灌注 | 用于晚期 黑色素瘤 的姑息或保肢治疗。 |
治疗策略：安全性监控与毒性管理
- 骨髓抑制：美法仑具有强烈的骨髓毒性，表现为 中性粒细胞减少 和血小板减少。HDM 预处理后必须通过 干细胞回输 来重建造血。
- 肾功能评估：由于美法仑部分通过肾脏清除，肾功能不全患者在接受 HDM 时可能需要根据 肌酐清除率 进行减量（通常减至 $140\text{mg/m}^2$）。
- 口腔黏膜炎：大剂量美法仑引起严重的消化道黏膜损伤。临床常采用 低温疗法（嚼冰块）来减少药物对口腔组织的局部血流分布。
- 继发性肿瘤风险：长期低剂量口服美法仑具有明显的致突变性，可能导致 继发性髓系白血病 或 MDS，使用时需权衡获益与远期风险。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Attal M, et al. (2003). A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. NEJM. 335(2):91-97.
[2] Palumbo A, et al. (2011). Melphalan, prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma. Blood. 112(8):3107-3114.
[3] IMWG Recommendations (2026). High-dose melphalan conditioning for multiple myeloma: 2026 updated clinical practice guidelines. The Lancet Haematology.