LGK974

LGK974（研发代码：WNT974）是一种强效、高选择性的口服Porcupine（PORCN）小分子抑制剂。作为一种Wnt信号通路的特异性阻断剂，LGK974通过抑制内质网中的PORCN酶（一种膜结合O-酰基转移酶），阻止Wnt蛋白发生必需的棕榈酰化修饰，进而彻底切断Wnt蛋白的翻译后加工、分泌及远端信号传导。在2026年的精准医学研究中，LGK974被广泛用于治疗具有RNF43突变或Wnt配体依赖性的晚期实体瘤（如胰腺癌、结直肠癌及头颈部鳞癌），是目前针对Wnt通路“上游干预”最受关注的候选药物之一。

LGK974

WNT974 / PORCN Inhibitor · 点击展开

LGK974分子结构示意图

主要靶标：PORCN (154822)

CAS登记号	1243244-14-5
药物分类	Wnt通路抑制剂
分子式	$C_{23}H_{20}N_{6}O$
分子量	396.44 Da
IC50 (PORCN)	~0.4 nM
开发公司	Novartis (诺华)

分子机制：源头切断Wnt配体分泌

LGK974通过对PORCN的高特异性抑制，在分子水平上实施“坚壁清野”策略：

• 棕榈酰化阻断：Wnt蛋白在分泌前，必须由PORCN催化，将一个棕榈油酸分子共价结合至特定的丝氨酸残基。LGK974竞争性结合PORCN的活性位点，阻断此过程。
• 细胞内滞留：未经酰化的Wnt蛋白无法与运输蛋白Wntless（WLS）结合，导致Wnt被困于内质网中，无法分泌至细胞外参与旁分泌或自分泌信号传递。
• 通路全面失活：由于缺乏胞外Wnt配体，肿瘤细胞表面的Frizzled受体无法激活，导致下游的$\beta$-catenin发生降解，从而下调促癌基因（如c-Myc、Cyclin D1）的转录。

临床应用矩阵：WNT974 治疗格局

目标适应症	关键分子特征	2026年研究观察
头颈部鳞癌 (HNSCC)	NOTCH1突变 / Wnt激活	联合PD-1抑制剂展现协同增效，改善免疫检查点疗法的响应率。
胰腺癌 (PDAC)	RNF43致病变异	针对 RNF43 缺陷引发的 Wnt 过表达具有显著的精准靶向杀伤。
实体瘤骨转移	Wnt/$\beta$-catenin亢进	需严格监测骨密度，防止 Wnt 通路抑制引发的副作用。

诊疗策略：2026年精准化生存路径

LGK974的临床管理强调“分层选择”与“多维毒性预控”：

• 患者基因组分层：优先推荐用于 RNF43 失活突变、ZNRF3 缺失或 Wnt 配体扩增的患者。APC突变患者由于处于下游激活，通常对该药不敏感。
• 骨安全管理：Wnt 通路对骨稳态至关重要。2026年指南要求在治疗期间联用地舒单抗或双膦酸盐，并定期进行 DXA 骨密度扫描。
• 联合免疫治疗：通过抑制 Wnt 通路改善肿瘤“冷微环境”，将 LGK974 作为提升 T细胞 浸润的辅助策略，已成为当前的探索热点。

关键相关概念

• PORCN：Wnt 蛋白酰基化的“发动机”，位于内质网膜上的关键酶。
• 棕榈酰化 (Palmitoylation)：Wnt 蛋白获得生物学活性并能成功分泌的“身份证”。
• RNF43：Wnt 受体的泛素连接酶，其突变会导致细胞表面 Wnt 受体堆积。
• 合成致死：针对 Wnt 上游突变的精准打击逻辑。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Liu J, et al. (2013). Targeting Wnt-driven cancer through the inhibition of Porcupine by LGK974. PNAS. 110(50):20224-9.[Academic Review]
[权威点评]：该项里程碑研究首次确立了小分子抑制 PORCN 在实体瘤治疗中的可行性。

[2] Jiang X, et al. (2013). Inactivating mutations of RNF43 confer Wnt dependency in pancreatic ductal adenocarcinoma. PNAS.
[核心价值]：解析了胰腺癌中 RNF43 突变作为 LGK974 疗效预测因子的生物学机制。

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