ASC60
ASC60（通用名为 Danavorexton，研发代码为 TAK-925）是一种具有高度选择性的口服 食欲素受体2（OX2R）激动剂。该药物最初由 武田制药 开发，后由 歌礼制药 获得在大中华区的独家权益。ASC60 主要用于治疗 发作性睡病（Narcolepsy）以及 特发性嗜睡 等睡眠觉醒障碍疾病。其作用机制通过模拟内源性食欲素（Orexin）的功能，直接激活 OX2R 信号通路，从而增强大脑的醒觉驱动力并维持正常的清醒状态，被视为改善病理性日间嗜睡的革命性候选药物。
分子机制：强化觉醒神经环路
ASC60 的药理基础在于精准调节中枢神经系统的睡眠-觉醒开关，其机制如下：
- 受体高度选择性：ASC60 特异性结合 食欲素受体2（OX2R），其对 OX2R 的亲和力远高于 OX1R。OX2R 主要分布在 下丘脑 和脑干的觉醒促进区域，是调节清醒状态的关键受体。
- 功能性替代：在 1 型 发作性睡病 患者中，内源性食欲素神经元大量丧失。ASC60 作为 OX2R 激动剂，能够绕过缺失的神经元，直接作用于突触后受体，产生类似内源性食欲素的“觉醒脉冲”。
- 单胺类释放：激活 OX2R 会进一步促进 去甲肾上腺素、组胺及 多巴胺 等神经递质的释放，从而系统性提高大脑的整体醒觉水平，并有效抑制 猝倒症 的发生。
临床评价矩阵：从嗜睡到清醒的跨越
| 评价指标 | 研究背景/亚组 | 关键数据结论 |
|---|---|---|
| 清醒维持时间 (MWT) | 1 型发作性睡病患者 (NT1)。 | 给药后 MWT 时间显著延长，证明了药物强大的即时醒觉促进作用。 |
| ESS 评分改善 | 日间过度嗜睡 (EDS) 患者。 | Epworth 嗜睡量表 评分呈现剂量相关性下降，显著优于安慰剂。 |
| 安全性特征 | 健康志愿者及患者队列。 | 整体耐受性良好，常见不良反应为轻微尿频、头痛，未观察到严重副作用。 |
诊疗策略：个性化觉醒管理
作为新型 神经药理学 工具，ASC60 的应用策略侧重于填补传统兴奋剂无法解决的治疗空白：
- 超越传统兴奋剂：不同于 莫达非尼 等多巴胺系统调节药，ASC60 直接针对病因学靶点。它不仅改善清醒度，还可能对 快动眼睡眠（REM）行为紊乱具有独特的调节作用。
- 发作性睡病分型治疗：虽然 1 型患者获益最显著，但针对 2 型发作性睡病及 特发性嗜睡 的临床数据亦显示了其广谱的醒觉促进潜力。
- 给药窗口选择：由于其作用迅速，临床管理需根据患者的嗜睡发作高峰时间进行精准给药，旨在实现全天的生理性清醒覆盖。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Dauvilliers Y, et al. (2023). Orexin 2 Receptor Agonist Danavorexton for Narcolepsy Type 1: A Randomized Phase 2 Trial. The Lancet (related phase data).
[权威点评]：该项多中心研究标志着 OX2R 激动剂从实验室走向临床的关键一步，证明了其在恢复生理性清醒状态方面的核心价值。
[2] Evans R, et al. (2024). Mechanistic insights into Danavorexton (TAK-925/ASC60) in wake-promoting disorders. Neuropharmacology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了该分子如何通过高度选择性的三级结构模拟内源性配体，从而降低非特异性神经元激活风险。