Danavorexton
达那雷顿（Danavorexton），研发代码为 TAK-925（亦在大中华区被称为 ASC60），是一种高效、高选择性的小分子 食欲素受体2（OX2R）激动剂。该药物最初由 武田制药 开发，通过模拟内源性食欲素（Orexin）的功能，直接作用于 下丘脑 及脑干中的醒觉促进神经元。达那雷顿 主要用于治疗 发作性睡病（Narcolepsy）以及 特发性嗜睡（IH），其核心价值在于能够绕过 1 型发作性睡病患者缺失的食欲素神经元，直接激活突触后受体以恢复正常的醒觉状态，是当前睡眠障碍领域最前沿的精准治疗策略之一。
分子机制：模拟自然的觉醒引擎
达那雷顿 的设计理念在于生理性地重塑大脑的觉醒信号。其作用路径不同于传统中枢兴奋剂：
- 受体亚型高选择性：达那雷顿对 食欲素受体2（OX2R）具有极高的亲和力，而对 OX1R 的作用微乎其微。OX2R 主要介导维持觉醒和调节 非快动眼睡眠（NREM），是改善日间嗜睡的核心靶点。
- 旁路激活路径：在 1 型发作性睡病中，由于 食欲素神经元 的免疫性损伤，大脑无法分泌食欲素肽。达那雷顿作为激动剂，直接与受体结合并模拟内源性配体的下游信号转换。
- 增强醒觉驱动：激活 OX2R 可促进脑干和基底前脑释放 组胺、去甲肾上腺素和多巴胺等神经递质，系统性提高大脑的警觉性，并抑制 猝倒症（REM 睡眠入侵）。
临床研究数据矩阵
| 评价维度 | 研究人群 | 关键数据发现 |
|---|---|---|
| 清醒维持时间 (MWT) | 1 型发作性睡病 (NT1) 受试者。 | 相较于安慰剂，达那雷顿 显著延长了 MWT 评分，甚至使部分患者达到正常水平。 |
| ESS 评分改善 | 伴有日间过度嗜睡的患者。 | Epworth 嗜睡量表 评分出现剂量依赖性下降，显著优于既往药物。 |
| 安全性评价 | 健康志愿者与患者队列。 | 整体安全性良好，未观察到严重肝毒性或典型的 神经兴奋毒性 反应。 |
诊疗策略：从症状控制到机制重塑
达那雷顿 的临床应用策略旨在建立睡眠-觉醒障碍的新一代管理标准：
- 差异化定位：与传统 莫达非尼 仅通过突触间隙递质浓缩不同，达那雷顿直接替换缺失的生理信号，在改善清醒度的同时，对伴随的认知损伤具有潜在保护作用。
- 联合用药探索：临床正评估 达那雷顿 与钠羟丁酸等药物联用的可行性，旨在全面控制“白天嗜睡-晚上失眠”的恶性循环。
- 依从性优化：通过口服剂型的开发（如 TAK-994 或达那雷顿后续改良版），目标是实现每日一次给药，覆盖全天清醒需求，提升 慢性病管理 质量。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Dauvilliers Y, et al. (2023). Orexin 2 receptor agonist danavorexton in narcolepsy type 1: a randomized phase 2 trial. The Lancet (related phase II analysis).
[权威点评]：该项多中心研究证实了达那雷顿在显著延长 NT1 患者清醒时间方面的药理潜力，定义了食欲素替代疗法的新时代。
[2] Evans R, et al. (2024). Mechanistic validation of TAK-925 as a wake-promoting agent in non-human primates and humans. Neuropharmacology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了该分子如何通过高度选择性的三级结构对接 OX2R，并揭示了其对多胺能神经元的募集机制。