Caspase-9

Caspase-9 (Cysteinyl Aspartate Specific Proteinase-9) 是一种关键的启动型半胱天冬酶 (Initiator Caspase)，位于内源性凋亡途径（又称线粒体途径）的核心位置。作为细胞凋亡级联反应的始动者之一，它在正常状态下以无活性的酶原形式存在于胞质中。一旦线粒体释放细胞色素 c并诱导凋亡小体组装，Caspase-9 会被募集并活化，进而通过有限的蛋白水解作用激活下游的执行型 Caspase（如 Caspase-3），最终导致细胞不可逆的死亡。

Caspase-9

启动型半胱天冬酶-9 · 详细参数

核心特性：线粒体途径的启动开关

氨基酸数目	416 aa (人类)
分子量 (酶原)	46 kDa
功能结构域	CARD 结构域 (N端)
催化中心	Cys285 (活性位点)
基因名称	CASP9 (1p36.21)
关键互作伙伴	Apaf-1, Caspase-3
内源性抑制剂	XIAP
切割底物	Pro-caspase-3/7

活化机制：凋亡小体平台上的精准组装

Caspase-9 的活化并非通过单纯的蛋白水解切割，而是依赖于物理邻近诱导的二聚化：

• 募集信号： 当细胞受到应激释放细胞色素 c后，Apaf-1 与其结合并消耗 dATP 组装成轮状七聚体。此时，Apaf-1 中央的 CARD 结构域 暴露。
• 邻近诱导活化： 游离的 Pro-caspase-9 通过其自身的 CARD 结构域与凋亡小体结合。这种物理上的募集使得高浓度的 Caspase-9 单体发生二聚化，从而诱导活性中心的构象改变，获得催化活性。
• 自剪切与反馈： 活化后的 Caspase-9 可能会发生自剪切（在 Asp315 位点），这有助于其从凋亡小体解离或进一步增强其稳定性。

内源性通路的角色定位

阶段	关键分子	生理事件
启动前	Bax / Bak	线粒体外膜穿孔，释放细胞色素 c。
组装期	Apaf-1 + Cyt c	形成“死亡之轮”（凋亡小体），招募 Caspase-9。
执行期	Caspase-9 → Caspase-3	Caspase-9 切割并激活效应型 Caspase，开启蛋白降解。

临床与病理研究

• 肿瘤逃逸： 许多肿瘤细胞通过下调 Caspase-9 表达或上调其抑制因子 XIAP 来逃避化疗诱导的凋亡。
• 新型疗法： **iCaspase9 (诱导型 Caspase-9)** 技术被应用于过继免疫治疗（如 CAR-T）。通过在 T 细胞中植入一个可被外源小分子药物诱导活化的 Caspase-9 开关，可以在发生严重细胞因子风暴时迅速清除 T 细胞，作为一种“保险丝”机制。

学术参考文献与权威点评 [Academic Review]

[1] Li P, et al. (1997). Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell. 91(4):479-89.
[学术点评]：揭示了内源性通路中 Caspase-9 被凋亡小体激活的经典模型。

[2] Rodriguez J, Lazebnik Y. (1999). Caspase-9 and APAF-1 form an active holoenzyme. Genes & Development. 13(24):3179-84.
[权威点评]：确立了 Caspase-9 与 Apaf-1 形成全酶复合物的生化概念。

           Caspase-9 · 知识图谱

激活上游	凋亡小体•Apaf-1•细胞色素 c•dATP
下游靶点	Caspase-3•Caspase-7
调节分子	XIAP (抑制)•Smac/DIABLO (去抑制)