NIPT
无创产前检测 (Non-Invasive Prenatal Testing, NIPT)，学术上更严谨地称为 无创产前筛查 (NIPS)，是一种利用孕妇外周血中游离的 细胞游离胎儿DNA (cffDNA) 对胎儿常见染色体非整倍体异常进行风险评估的分子遗传学技术。该技术基于 高通量测序 (NGS) 平台，通过生物信息学算法分析母体血浆中 DNA 片段的计数差异或 单核苷酸多态性 (SNP) 比例，从而以极高的灵敏度（>99% 对 T21）筛查 唐氏综合征 等疾病。NIPT 的出现是产前诊断领域的里程碑，它极大地减少了对 羊膜穿刺 等侵入性操作的依赖，但目前临床定位仍为“筛查”而非“诊断”。
生物学原理：来自胎盘的信使
NIPT 的成功建立在对 cffDNA 生物学特性的深刻理解之上：
- 来源与清除： cffDNA 主要源自胎盘 滋养层细胞 的凋亡，而非直接来自胎儿组织。它呈短片段分布（约 143 bp），且代谢极快，分娩后 2 小时即从母血中消失，因此不影响下一次妊娠检测。
- 胎儿浓度 (Fetal Fraction, FF)： 它是检测准确性的生命线。通常要求 FF > 4%。孕周过小、孕妇体重指数 (BMI) 过高或使用低分子肝素均可能导致 FF 过低，造成检测失败。
- 计数分析 (Counting Method)： 假设母体怀有 T21 胎儿，其血浆中 21 号染色体的 DNA 片段比例会较正常孕妇有极其微量但统计学显著的升高（Z-score 偏离）。
临床覆盖范围：从基础版到全能版
| 检测级别 | 覆盖疾病 | ACMG/ACOG 推荐等级 |
|---|---|---|
| 基础 NIPT (NIPT-Basic) | 三大非整倍体：唐氏综合征 (T21)、爱德华氏综合征 (T18)、帕陶氏综合征 (T13)。 | 强烈推荐：适用于所有孕妇（无论风险高低）。 |
| 扩展 NIPT (NIPT-Plus) | 性染色体异常 (SCA)：如 Turner (45,X)、Klinefelter (47,XXY) 等。 | 有条件推荐：需告知假阳性率较高及表型变异大的风险。 |
| 全基因组 NIPT | 致病性 微缺失/微重复 (MMS)：如 DiGeorge 综合征 (22q11.2)。 | 暂不常规推荐：临床效用验证中，PPV 相对较低。 |
假阳性与假阴性：理解不一致结果
尽管 NIPT 极准，但它检测的是胎盘 DNA，并非直接检测胎儿。以下生物学因素会导致 NIPT 结果与胎儿核型不符：
- 限制性胎盘嵌合 (CPM)： 只有胎盘发生染色体异常，而胎儿正常。这是导致 假阳性 最常见的原因。因此，NIPT 阳性必须通过穿刺提取胎儿细胞（羊水）来确诊。
- 双胎消失 (Vanishing Twin)： 早期停育的那个胚胎的残留 DNA 仍可能在母血中循环数周，干扰对存活胎儿的检测。
- 母体背景干扰： 母体自身携带的染色体异常（如性染色体非整倍体）或未被发现的 母体肿瘤（肿瘤释放大量异常 DNA）会导致严重的图谱紊乱，通常表现为“全基因组多发异常”。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Lo YM, et al. (1997). Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum. The Lancet. 350(9076):485-487.
[权威点评]：卢煜明教授的开山之作，推翻了“母体循环中不存在胎儿DNA”的教条，奠定了整个无创产前检测领域的理论基础。
[2] Bianchi DW, et al. (2014). DNA sequencing versus standard prenatal aneuploidy screening. New England Journal of Medicine. 370(9):799-809.
[学术点评]：大型多中心临床试验，确立了 NIPT 在一般风险人群中对 T21 的筛查性能显著优于传统血清学筛查。
[3] Gregg AR, et al. (2016). Noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy, 2016 update: a position statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genetics in Medicine. 18(10):1056-1065.
[学术点评]：ACMG 的权威指南，正式推荐 NIPT 可作为所有孕妇的一线筛查手段，标志着产前筛查模式的范式转移。