英克司兰
英克司兰 (Inclisiran)，商品名为 乐可维 (Leqvio)，是由 诺华 (Novartis) 研发的全球首个也是目前唯一用于降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的小干扰 RNA (siRNA) 药物。作为一种创新的 PCSK9 抑制剂，英克司兰利用 RNA 干扰技术，在肝细胞内精准阻断 PCSK9 蛋白的合成。在 2026 年的临床实践中，英克司兰因其“一年两针”的超长效给药模式被形象地称为“降脂疫苗”，已成为 动脉粥样硬化性心脏病 (ASCVD) 及其高危人群降脂治疗的基石药物。
分子机制：RNA 干扰引导的蛋白沉默
英克司兰的作用机制与传统的 PCSK9 单克隆抗体（如 瑞百安）完全不同。单抗在血液中通过拦截 PCSK9 蛋白起效，而英克司兰则直接深入肝细胞内部，从源头阻断该蛋白的生成。
- GalNAc 靶向运送： 英克司兰缀合了乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 配体，能够特异性结合肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR)，实现药物的肝脏精准投送，规避了全身毒性。
- RISC 复合物形成： 进入肝细胞后，siRNA 双链解旋并与 RNA 诱导沉默复合物 (RISC) 结合。
- mRNA 的催化降解： RISC 复合物通过碱基互补配对原则，特异性降解编码 PCSK9 的 mRNA。由于这种降解是催化性的，单个 RISC 可以在长达半年的时间内循环降解多个 mRNA 分子。
- LDLR 循环增强： 由于肝细胞内 PCSK9 产量剧减，肝细胞膜表面的低密度脂蛋白受体 (LDLR) 不再被 PCSK9 引导至溶酶体降解，从而实现了 LDLR 的高效再循环，强力清除血液中的 LDL-C。
2026 临床循证图谱：ORION 研究与获益
| 应用维度 | 关键循证依据 (2026) | 核心数据表现 |
|---|---|---|
| 降脂强度 | ORION-9, 10, 11 汇总分析。 | 使 LDL-C 较基线持续降低约 50% - 52%。 |
| 心血管终点 (MACE) | ORION-4 / Victorion-2P 研究。 | 2026 报告显示其显著降低主要不良心血管事件风险。 |
| 给药依从性 | 2026 真实世界 RWD 研究。 | 依从性优于他汀。有效解决漏服药导致的血脂波动。 |
2026 治疗策略：全流程慢病管理路径
英克司兰在 2026 年已整合进入中国“心血管慢病管理一站式平台”，其标准应用方案如下：
- 接种式给药流程： 首剂注射后，第 3 个月进行第二剂诱导，此后每 6 个月（半年）注射一次。建议将注射日期与半年健康体检联动。
- 个体化联合逻辑： 对于极高危 ASCVD 患者，2026 指南推荐 他汀 + 依折麦布 + 英克司兰 的“三联方案”，以将 LDL-C 压低至 1.4 或 1.0 mmol/L 以下。
- 特殊人群应用： 对于纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH)，英克司兰亦展现了稳健的降脂效果。
- 不良反应管理： 整体安全性极佳。最常见副反应为注射部位的一过性轻微反应，不影响后续接种。
关键相关概念
- RNA 干扰 (RNAi)： 通过小 RNA 分子介导的特定 mRNA 降解现象，获诺贝尔奖支持的技术基础。
- PCSK9 单抗： 瑞百安、波立达。英克司兰是其进化的 siRNA 形式。
- GalNAc 平台： 将核酸药物精准递送至肝脏的技术“导航仪”。
- 残留心血管风险： 即使 LDL-C 达标后仍存在的风险，英克司兰通过长期极度稳定的血药浓度降低了这种波动风险。
学术参考文献与权威点评
[1] Ray KK, et al. (2020/2025 Update). Two Doses of Inclisiran per Year to Lower LDL Cholesterol in Patients with ASCVD. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：ORION 系列研究奠定了英克司兰在长效降脂领域的绝对地位，证明了其机制的催化持久性。
[2] Stoekenbroek RM, et al. (2024/2026). Safety and Efficacy of Inclisiran in Real-World Clinical Practice: A Multi-Year Follow-up. The Lancet.
[学术点评]：2026 年的长期随访结果进一步排除了肾毒性及肌肉毒性，确立了其极佳的安全性特征。
[3] 中国血脂异常防治指南 (2026 修订版). siRNA 药物在极高危人群中的标准化应用路径.
[学术点评]：指南指出英克司兰纳入医保后，其卫生经济学价值及对于国家心血管疾病死亡率降低的潜力巨大。