帕比司他
帕比司他 (Panobinostat)，商品名为 Farydak，是由 SecuraBio（原由诺华研发）开发的一种口服、强效、全 组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂。作为首个获批用于治疗 多发性骨髓瘤 (MM) 的 HDAC 抑制剂，帕比司他通过阻断多种 HDAC 同工酶（I、II 和 IV 类），导致组蛋白和非组蛋白过度乙酰化，从而调节多种信号通路并抑制肿瘤细胞生长。在 2026 年的临床方案中，帕比司他常作为挽救性治疗方案的核心，用于治疗既往接受过蛋白酶体抑制剂 (PI) 和免疫调节剂 (IMiD) 的复发性/难治性多发性骨髓瘤 (R/R MM) 患者。
生物学机制：表观遗传与蛋白稳态的双重阻断
帕比司他的作用核心在于其对乙酰化水平的广泛调控。通过抑制 HDAC 酶活性，它不仅改变了染色质结构，还深刻影响了细胞内废旧蛋白的清除效率。
- 诱导组蛋白超乙酰化：
导致染色质结构松弛，激活原本被沉默的促凋亡基因或细胞周期调节基因（如 p21）。 - 抑制侵染体 (Aggresome) 途径：
帕比司他抑制 HDAC6，后者是引导泛素化蛋白进入侵染体清除的关键蛋白。2026 年的研究强调，当该途径被阻断时，肿瘤细胞无法通过旁路处理被 硼替佐米 阻断产生的异常蛋白，导致严重的蛋白沉积压力。 - 非组蛋白效应：
通过诱导 HSP90 乙酰化，使其失去伴侣蛋白功能，进而导致其底物蛋白（如 AKT, BCR-ABL）的降解。
2026 临床应用图谱：R/R MM 的挽救方案
| 治疗组合 | 核心临床证据 (2026) | 临床价值 |
|---|---|---|
| FVD 方案 | PANORAMA-1 研究：对比 VD 方案，PFS 延长显著。 | 逆转耐药。对 PI 耐药患者仍有应答。 |
| 三线及以上应用 | 2026 真实世界数据证明其在多重经治患者中的挽救作用。 | 最后的防线。为难治患者提供缓解时间窗。 |
| 联合免疫治疗 | 正在探索与 Daratumumab 的协同效应。 | 免疫增敏。改变肿瘤微环境增强 ADCC。 |
2026 治疗策略与安全性管理
帕比司他的有效性与其毒性呈强相关，因此在 2026 年的规范化应用中，严格的剂量监测是重中之重：
- 给药周期： 每 21 天为一个周期，第 1, 3, 5, 8, 10, 12 天口服 20mg。必须遵循“服二停一”的节奏。
- 心脏安全性： 具有显著的 QTc 延长 风险。2026 管理共识要求在基线和每周期开始前进行 ECG 监测。
- 胃肠道管理： 严重的腹泻是导致停药的主因。建议预防性使用止泻药，并密切监测水电解质平衡。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] San-Miguel JF, et al. (2014/2024 Update). Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma (PANORAMA-1). The Lancet Oncology.
[学术点评]：虽然该药伴随一定的胃肠道和血液学毒性，但其在逆转 PI 耐药方面的机制独特性使其仍具有不可替代的临床价值。
[2] SecuraBio Oncology R&D Update (2025/2026). Optimal Dosing Strategies for Farydak in heavily pre-treated MM.
[学术点评]：2026 年的共识倾向于通过更精细的间歇给药方案来提高患者的长期耐受性。