Navitoclax
Navitoclax (ABT-263) 是一种强效的、口服生物可利用的 BH3 模拟物，能以高亲和力结合并抑制多种抗凋亡 BCL-2 家族蛋白，包括 BCL-2、BCL-xL 和 BCL-w。在 2026 年的精准肿瘤学中，Navitoclax 主要与 JAK 抑制剂（如芦可替尼）联用，用于克服骨髓纤维化患者的治疗耐药并逆转骨髓纤维化进程。同时，作为研究最深入的 Senolytic 药物之一，它在探索清除衰老细胞以抑制肿瘤微环境炎症及延长健康寿命方面具有重要的科学地位。
药理学深度解析：凋亡与衰老的双刃剑
Navitoclax 通过释放被 BCL-2 家族抗凋亡蛋白束缚的促凋亡蛋白（如 BIM），直接触发线粒体外膜通透化 (MOMP)。
- 双靶点抑制的优劣： 与维奈克拉（仅靶向 BCL-2）不同，Navitoclax 强力抑制 BCL-xL。BCL-xL 是实体瘤和骨髓纤维化克隆生存的关键，但也维持着血小板的寿命。这种“脱靶”效应导致的血小板减少是其主要的剂量限制性毒性。
- 衰老细胞清除 (Senolysis)： 衰老细胞高度依赖 BCL-xL 来逃避自身凋亡。Navitoclax 能特异性杀伤这些细胞，从而减少 SASP（衰老相关分泌表型）产生的炎症因子。2026 年的研究正致力于利用这一特性干预 拮抗性多效性 (Antagonistic Pleiotropy) 引起的衰老相关肿瘤。
- 逆转骨髓纤维化： 在 MF 患者中，Navitoclax 通过诱导病理性巨核细胞凋亡，能显著降低纤维化评分，这是目前单药 JAK 抑制剂难以企及的深度缓解。
2026 年临床版图：骨髓纤维化的联合先行者
| 研究阶段 / 试验 | 核心发现与 2026 年数据 | 临床价值定位 |
|---|---|---|
| TRANSFORM-1 (一线) | Navitoclax + 芦可替尼联用，显著提高 SVR35 率。 | 追求深度缩脾及病理逆转的首选方案。 |
| TRANSFORM-2 (经治) | 针对 JAK 抑制剂耐药或应答不佳的患者进行挽救治疗。 | 克服耐药的关键路径。 |
| Senolytic 临床转化 | 探索周期性给药（Intermittent dosing）以减少毒性。 | 抗衰老/预防二次肿瘤的前沿探索。 |
安全性与剂量管理策略
- 血小板阶梯式监测： 治疗首周建议每日监测血小板。2026 年标准路径：若血小板下降至阈值以下，通过 停药-恢复 的动态方案，可使血小板在 7-10 天内回升，而不影响长期疗效。
- 胃肠道耐受性： 常见恶心、腹泻。建议随餐服用，并在治疗初期预防性应用止泻药。
- 药物相互作用： Navitoclax 是 CYP3A4 的底物，2026 年临床管理需严防与强效抑制剂（如某些抗真菌药）合用导致毒性爆发。
关键相关概念
学术点评与 2026 科学视野
[1] Harrison CN, et al. (2024/2026). Navitoclax in combination with Ruxolitinib: A potential new standard for Myelofibrosis. The Lancet Oncology.
[学术点评]：Navitoclax 与芦可替尼的联合不仅是症状的改善，更是对纤维化本质的生物学逆转，开启了 MF 治疗的新纪元。
[2] Kirkland JL, et al. (2025). Senolytics in Aging and Cancer: From ABT-263 to Precision Targeting. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：Navitoclax 虽然面临毒性挑战，但它为理解“死亡回避”机制以及如何通过干预衰老微环境来预防肿瘤复发提供了核心工具。