RAS-MAPK
RAS-MAPK 通路（又称 RAS-RAF-MEK-ERK 通路）是细胞内最核心的信号转导级联之一，负责将细胞外的生长因子信号传递至细胞核，从而调控细胞的增殖、分化、衰老和凋亡。在 2026 年的肿瘤分子生物学视角下，该通路的异常激活是驱动人类癌症（如肺癌、结直肠癌、黑色素瘤）最常见的机制。由于其组成部分如 KRAS、BRAF 等突变频率极高，该通路已成为当代精准肿瘤学靶向药物研发的“主战场”。针对该通路的抑制剂（如 MEK 抑制剂、BRAF 抑制剂及共价 KRAS 抑制剂）正在从单药应用向联合治疗策略深度演进，以克服反馈性激活导致的耐药。
分子机制：从细胞膜到细胞核的信号接力
RAS-MAPK 通路的活化始于膜受体（如 RTK）与配体结合，触发一系列磷酸化级联反应：
- RAS 蛋白的开关转换： 小 GTP 酶 RAS（包括 KRAS、NRAS、HRAS）在 GEF 因子 介导下从非活性 GDP 状态转变为活性 GTP 状态。突变常锁定其在 GTP 状态，导致持续信号输出。
- RAF 激酶的招募与二聚化： 活化的 RAS 招募 RAF（ARAF、BRAF、CRAF）至细胞膜并促使其发生 二聚化激活，这是级联反应的关键扩增步骤。
- MEK 与 ERK 的连续磷酸化： 活化的 RAF 磷酸化 MEK1/2，后者进一步磷酸化 ERK1/2。ERK 是该通路唯一的效应激酶，入核后启动转录程序。
- 反馈调节机制： 正常生理下，ERK 会通过负反馈抑制上游组分，但在癌变状态下，这种制动往往失效或被旁路代偿。
临床图谱：基于 2026 年共识的驱动特征
| 驱动组分 | 典型癌种分布 | 2026 年靶向干预现状 |
|---|---|---|
| KRAS 突变 | 胰腺癌 (95%)、结直肠癌 (45%)、肺腺癌 (30%)。 | KRAS G12C 已有成熟抑制剂；G12D、G12V 抑制剂进入 III 期。 |
| BRAF 突变 | 黑色素瘤 (50%)、甲状腺癌、肠癌。 | 标准方案：BRAF-i 联合 MEK-i（双靶治疗）。 |
| NF1 缺失 | 神经纤维瘤、胶质母细胞瘤、肺癌。 | 通过 MEK 抑制剂（如司美替尼）进行下游阻断。 |
治疗策略：垂直阻断与横向联合
- 垂直阻断级联： 针对 BRAF V600E 患者，单药 BRAF 抑制剂常因下游反馈导致耐药，2026 年共识推荐 BRAF + MEK 双重阻断以提高 PFS。
- 攻克“不可成药”RAS： 随着共价抑制剂和 RAS-on 抑制剂的研发，KRAS 的多种亚型正逐步被攻克。最新的 PROTAC 技术也在尝试降解 RAS 蛋白。
- 联合免疫治疗： MAPK 通路的异常激活可调控肿瘤免疫微环境（如诱导 T 细胞耗竭）。2026 年临床数据支持 MAPK 抑制剂与 PD-1/L1 联用以增强免疫应答。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] McCubrey JA, et al. (2007). Roles of the Raf/MEK/ERK pathway in cell growth, leukemia and drug resistance. Leukemia. 2007;21(3):462-480.
[学术点评]：通路研究的里程碑文献，系统阐述了级联反应在血液及实体瘤中跨越式的调控价值。
[2] Lito P, et al. (2013). Relief of profound feedback inhibition of mitogenic signaling by RAF inhibitors. Cancer Cell. 2013;23(2):161-172.
[学术点评]：反馈抑制机制的奠基研究。解释了为何 BRAF 抑制剂在结直肠癌中单药无效，推动了联合用药方案的建立。
[3] Janne PA, et al. (2025/2026 update). Targeting the RAS-MAPK pathway: New paradigms in the era of RAS-multi inhibitors. Nature Reviews Drug Discovery. 2025;24(2):134-152.
[学术点评]：2026 最新综述。全面回顾了从 G12C 特异性药物到广谱 RAS 抑制剂的转化历程，是当前靶向研发的路线图。