HDAC1
HDAC1（组蛋白去乙酰化酶 1）是由人类 HDAC1 基因编码的一种关键酶，属于 I 类组蛋白去乙酰化酶家族。它是构成多种转录辅助抑制复合物（如 Sin3、NuRD 和 CoREST）的核心催化亚基，通过去除组蛋白尾部的乙酰基促使染色质致密化，从而抑制基因转录。在 2026 年的精准肿瘤学中，HDAC1 被视为调控肿瘤细胞干性、免疫逃逸及细胞周期的核心靶标，其表达水平常用于评估多种恶性血液病及实体瘤的预后，也是罗米地辛、伏立诺他等表观遗传药物的主效应靶点。
分子机制：染色质状态的“守门人”
HDAC1 的生理功能并非独立完成，而是作为复杂分子机器的催化核心，通过精细调控乙酰化水平来重塑基因组图谱。
- 催化组蛋白去乙酰化： HDAC1 移除组蛋白 H3 和 H4 赖氨酸残基（如 H3K9ac, H3K27ac）上的乙酰基，增强 DNA 与组蛋白的静电吸引，导致染色质浓缩并诱发基因沉默。
- 复合物协同作用： 在 NuRD复合物 中，HDAC1 与重塑蛋白联合，实现了 ATP 依赖的染色质移动与去乙酰化的偶联，这种机制在调控多能干细胞分化及肿瘤细胞去分化中至关重要。
- 非组蛋白底物调控： HDAC1 还可作用于 p53、E2F1 及 STAT3 等转录因子，通过改变这些蛋白的乙酰化状态，直接调控细胞凋亡途径和炎症应答信号。
临床图谱：HDAC1 表达与癌症分型
| 疾病分类 | 病理学特征 | 2026 年临床意义 |
|---|---|---|
| 外周 T 细胞淋巴瘤 | HDAC1 过表达导致抑癌基因网络全面关闭。 | 罗米地辛 治疗的核心反应基础，常通过免疫组化检测 HDAC1/2 表达量进行药物筛选。 |
| 激素耐药型乳腺癌 | 与雌激素受体 (ER) 抑制复合物募集相关。 | 通过 HDACi 联合内分泌治疗，可重新诱导 ER 表达，逆转耐药性。 |
| 神经退行性疾病 | 神经元 DNA 损伤修复效率下降。 | 作为阿尔茨海默症的潜在干预靶点，通过调节 HDAC1 活性来增强神经修复能力。 |
治疗策略：表观遗传重塑的个体化干预
- 表观遗传引物（Priming）： 2026 年最新方案提倡，先使用选择性 HDAC1 抑制剂打开染色质，增加肿瘤抗原提呈及 MHC 分子表达，随后衔接 PD-1/CTLA-4 抑制剂以提高免疫治疗响应率。
- 同源异构体选择性： 为减少广谱 HDACi 的血液学毒性，研发重点已转向高选择性 HDAC1/2 抑制剂。此类药物在维持疗效的同时，显著降低了血小板减少及胃肠道不良反应。
- 合成致死策略： 在伴有特定抑癌基因（如 ARID1A）突变的肿瘤中，HDAC1 抑制能引发合成致死，已在 2026 年临床研究中展现初步成效。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Taunton J, et al. (1996). A mammalian histone deacetylase related to the yeast transcriptional regulator Rpd3p. Science. 1996;272(5260):408-411.
[学术点评]：发现文献。该研究首次在哺乳动物中鉴定了 HDAC1，揭示了其与酵母转录调节蛋白的高度同源性，开启了组蛋白去乙酰化酶这一表观遗传研究的新纪元。
[2] Kelly TK, et al. (2010). Epigenetic modifications as therapeutic targets. Nature Biotechnology. 2010;28(10):1069-1078.
[学术点评]：转化研究经典。深入探讨了 HDAC1 在内的表观遗传修饰如何作为药物靶标，为后来的多种 HDAC 抑制剂进入临床提供了系统的理论支撑。
[3] Carew JS, et al. (2025/2026 update). Next-generation selective HDAC inhibitors in the era of immune oncology. Cancer Treatment Reviews. 2025;114:102-118.
[学术点评]：前沿共识。2026 年最新综述，详细评价了针对 HDAC1 的高选择性策略在减少全身毒性及增强免疫检查点抑制剂效力方面的临床进展。
[4] Bantscheff M, et al. (2011). Chemoproteomics profiling of HDAC complexes reveals novel inhibitors and subcomplex architectures. Nature Biotechnology. 2011;29(3):255-265.
[学术点评]：结构药理学。利用蛋白质组学技术精确揭示了 HDAC1 在不同复合物中的存在形式及药物相互作用位点，为开发针对性抑制剂奠定了基础。