高龄
高龄（Advanced Age）在医学上通常指年龄 $\ge$ 65 岁（WHO 标准）或 $\ge$ 80 岁（高龄老人/Oldest-old）的群体。它不仅是一个时间概念（历法年龄），更是一个复杂的生物学过程，即衰老（Aging）。随着年龄增长，机体发生进行性的生理功能衰退，表现为基因组不稳定性增加、端粒磨损、蛋白质稳态丧失以及线粒体功能障碍。高龄是大多数慢性疾病（如心血管疾病、神经退行性疾病和癌症）最大的独立危险因素。现代医学正逐渐从“治疗老年病”转向研究如何通过干预生物学年龄来实现健康老龄化。
衰老的九大特征 (Hallmarks of Aging)
2013年，López-Otín 等人在 Cell 发表的里程碑式综述定义了衰老的分子基础。这些特征解释了为什么高龄会导致器官功能衰竭。
| 分类 | 具体机制 | 病理后果 |
|---|---|---|
| 基因组不稳定性 (Genomic Instability) |
DNA 修复能力随年龄下降，导致体细胞突变积累。特别是活性氧 (ROS) 对 DNA 的持续氧化损伤。 |
增加癌症发生风险；破坏细胞功能。 |
| 端粒磨损 (Telomere Attrition) |
细胞每分裂一次，端粒就会缩短。当短到临界值时，细胞进入复制性衰老（Hayflick极限）。 |
干细胞耗竭，组织再生能力丧失（如皮肤变薄、伤口愈合慢）。 |
| 细胞衰老 (Cellular Senescence) |
受损细胞停止分裂但未死亡，转变为 SASP 表型，持续分泌炎症因子（如 IL-6, TNF-α）。 |
导致慢性低度炎症（炎症老化），损害邻近的健康细胞。 |
| 线粒体功能障碍 |
线粒体产生 ATP 的效率下降，同时产生更多 ROS，导致细胞能量亏空。 |
与肌少症 (Sarcopenia)、心力衰竭及神经退行性疾病密切相关。 |
衰老的九大生物学特征
高龄与临床综合征
高龄患者的临床表现往往不是单一疾病，而是多系统功能衰退叠加导致的“老年综合征”。
| 综合征 | 定义与特征 | 临床影响 |
|---|---|---|
| 衰弱 (Frailty) |
一种生理储备下降、抗应激能力减弱的脆弱状态。表现为握力下降、步速减慢、疲乏、体重减轻。 |
跌倒、住院、残疾和死亡的强预测因子。 |
| 肌少症 (Sarcopenia) |
与年龄相关的骨骼肌质量和力量进行性丧失。 |
活动能力受限，代谢率下降（易患糖尿病）。 |
| 免疫衰老 (Immunosenescence) |
胸腺萎缩导致初始 T 细胞生成减少，记忆 T 细胞克隆扩增。 |
对疫苗反应差，易患感染（如肺炎、流感），肿瘤免疫监视功能下降。 |
高龄与癌症：拮抗多效性
为什么越老越容易得癌？
这可以用拮抗多效性理论 (Antagonistic Pleiotropy) 解释：某些基因在年轻时有利于繁殖和生存（如强细胞分裂能力），但在老年时却促进了癌症发生。
此外，随着高龄，两个防癌屏障同时失效：
1. 突变积累：DNA 损伤修复机制随时间衰退。
2. 免疫逃逸：免疫衰老导致 T 细胞无法有效清除癌前病变细胞。
学术参考文献与权威点评
[1] López-Otín C, et al. (2013). The hallmarks of aging. Cell. 2013;153(6):1194-1217.
[学术点评]：衰老圣经。首次系统总结了衰老的九大细胞和分子特征，为衰老研究建立了统一的框架，是该领域引用率最高的文献之一。
[2] Franceschi C, et al. (2018). Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nature Reviews Endocrinology. 2018;14(10):576-590.
[学术点评]：炎症老化。详细阐述了“Inflammaging”这一概念，指出长期、无菌的低度慢性炎症是高龄相关疾病（如动脉粥样硬化、糖尿病）的共同土壤。
[3] Kirkwood TB. (1977). Evolution of ageing. Nature. 1977;270(5635):301-304.
[学术点评]：演化理论。提出了“一次性躯体理论” (Disposable Soma Theory)，认为机体分配给修复和维持的能量是有限的，衰老是能量优先分配给生殖后的必然损耗。