FGF3
FGF3（Fibroblast Growth Factor 3），曾被称为 int-2，是成纤维细胞生长因子（FGF）家族的成员。它最初是通过小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）的前病毒整合位点被发现的，因此得名。FGF3 是一种旁分泌信号分子，必须与细胞表面的FGFR（主要是 FGFR1 和 FGFR2）及硫酸乙酰肝素（HS）形成三元复合物才能激活下游信号。在胚胎发育阶段，FGF3 是诱导内耳（听泡）和后脑发育的关键形态发生素。在肿瘤学领域，FGF3 基因位于人类染色体 11q13.3，该区域是乳腺癌、头颈癌中最常见的基因扩增区域之一。FGF3 常与 CCND1（Cyclin D1）发生共扩增，协同驱动肿瘤细胞越过 G1/S 检查点，并与内分泌治疗（如他莫昔芬）的耐药性密切相关。
分子机制：11q13 的共谋者
FGF3 的功能严重依赖于其组织特异性的表达和受体结合模式。
- 信号转导：
FGF3 是一种分泌型糖蛋白，它与 FGFR（主要是 IIIb 亚型）结合后，诱导受体二聚化和酪氨酸自磷酸化。这会激活 RAS-MAPK（促进细胞增殖）和 PI3K-AKT（促进细胞存活）通路。与 FGF2 不同，FGF3 对肝素的依赖性极强，且扩散距离较短，主要发挥局部旁分泌作用。 - 与 CCND1 的协同 (Synergy)：
在乳腺癌中，FGF3 所在的 11q13.3 区域经常发生大片段扩增。该区域同时包含细胞周期关键调节因子 CCND1 (Cyclin D1) 以及 FGF4, FGF19。FGF3 激活的 MAPK 信号可以稳定 CCND1 蛋白，而扩增导致的 CCND1 过表达则直接驱动细胞周期。两者一外一内，形成强大的促癌合力。
11q13 扩增子结构：FGF3 与 CCND1
临床景观：听觉缺失与癌症扩增
胚系突变：LAMM 综合征
如果 FGF3 发生双等位基因功能丧失性突变（胚系突变），会导致一种罕见的常染色体隐性遗传病——LAMM 综合征（迷路发育不全-小耳-小齿综合征）。患者表现为先天性重度感音神经性耳聋（因为内耳发育完全停滞在听泡阶段）以及外耳极其微小。这证实了 FGF3 在人类听觉器官发育中的绝对必需性。
| 疾病类型 | 变异形式 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 乳腺癌 (HR+) | 基因扩增 (Amp) | 约 15%-20% 的 ER+ 乳腺癌存在 11q13 扩增。FGF3 高表达与他莫昔芬耐药、淋巴结转移及更短的无病生存期 (DFS) 显著相关。 |
| 头颈鳞癌 (HNSCC) | 基因扩增 | 11q13 是 HNSCC 最常见的扩增区域。FGF3/CCND1 共扩增提示肿瘤侵袭性强，预后差。 |
| 肝细胞癌 (HCC) | 过表达 | 部分 HCC 患者中 FGF3 异常激活，可能作为自分泌环路促进肿瘤生长。 |
治疗策略：靶向受体
虽然 FGF3 是驱动因子，但由于其是分泌蛋白，药物研发主要集中在阻断其受体（FGFR）上。
- 泛 FGFR 抑制剂：
药物如 Erdafitinib (厄达替尼) 和 Pemigatinib 可以阻断 FGFR1-4 的激酶活性，从而切断 FGF3 的信号传递。对于 11q13 扩增的患者，这类药物显示出初步疗效。 - 联合 CDK4/6 抑制剂：
鉴于 FGF3 与 CCND1 的紧密共扩增关系，联合使用 FGFR 抑制剂和 CDK4/6抑制剂 (如 Palbociclib) 是克服内分泌耐药的潜在强力组合。
学术参考文献与权威点评
[1] Dickson C, Smith R, Brookes S, Peters G. (1984). Tumorigenesis by mouse mammary tumor virus: proviral activation of a cellular gene in the common integration region int-2. Cell. 1984;37(2):529-536.
[学术点评]：发现之源。Gordon Peters 团队的经典论文，首次在 MMTV诱导的乳腺瘤中鉴定出 int-2 (即 FGF3)，揭示了病毒插入激活原癌基因的机制。
[2] Tekin M, Hişmi BO, Fitoz S, et al. (2007). Homozygous mutations in fibroblast growth factor 3 are associated with a new form of syndromic deafness characterized by inner ear agenesis, microtia, and microdontia. American Journal of Human Genetics. 2007;80(2):338-344.
[学术点评]：遗传学突破。首次将 FGF3 的胚系突变与人类 LAMM 综合征联系起来，证实了 FGF3 在人类内耳发育中的决定性作用。
[3] Ormandy CJ, Musgrove EA, Hui R, et al. (2003). Cyclin D1, EMS1 and 11q13 amplification in breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment. 2003;78(3):323-335.
[学术点评]：扩增子综述。详细解析了 11q13 扩增子中 FGF3、FGF4、CCND1 等基因的共扩增模式及其在乳腺癌预后中的复杂相互作用。
[4] Turner N, Pearson A, Sharpe R, et al. (2010). FGFR1 amplification drives endocrine therapy resistance and is a therapeutic target in breast cancer. Cancer Research. 2010;70(5):2085-2094.
[学术点评]：耐药机制。虽然重点在 FGFR1，但也讨论了 FGF 配体（如 FGF3）扩增在激活受体并导致激素治疗耐药中的关键作用。