先天免疫
先天免疫（Innate Immunity），又称固有免疫或非特异性免疫，是生物体防御病原体入侵的第一道防线。与获得性免疫（适应性免疫）不同，先天免疫不依赖于基因重排产生的特异性受体，而是通过遗传编码的模式识别受体 (PRRs) 来快速识别病原体共有的保守分子特征（即 PAMPs）。先天免疫系统不仅包括物理屏障（皮肤、黏膜），还包含细胞组分（如巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞）和体液组分（如补体系统）。近代研究颠覆了“先天免疫无记忆”的传统认知，提出了“训练免疫” (Trained Immunity) 的概念，证明其通过表观遗传重编程亦可产生长期的防御增强效应。
识别机制：敌我识别的代码
先天免疫系统并不识别每一个具体的病原体，而是识别一类病原体共有的“身份证”。
- 模式识别受体 (PRRs)：
这是先天免疫细胞的“眼睛”。包括膜表面的 Toll样受体 (TLRs)、细胞质内的 NOD 样受体 (NLRs) 和识别胞质 DNA 的 cGAS-STING 通路。 - 识别对象 (PAMPs & DAMPs)：
PAMPs (病原体相关分子模式)： 微生物特有但宿主没有的结构，如革兰氏阴性菌的 LPS、病毒的双链 RNA。
DAMPs (损伤相关分子模式)： 宿主细胞受损或坏死时释放的内源性危险信号，如 ATP、HMGB1。这解释了为何无菌性损伤也能引发炎症。
模式识别受体信号通路
🔗 核心分子聚焦：IL-12 的桥梁作用
在先天免疫感应到危险后，如何通知适应性免疫系统介入？IL-12 是这一过程中无可替代的“信使”和“指挥官”。
- 产生源头： 当先天免疫细胞（树突状细胞、巨噬细胞）的 PRRs 被病原体激活后，作为反应，它们会迅速大量分泌 IL-12。
- 先天增强： IL-12 并不是只作用于 T 细胞，它首先在先天免疫内部发挥作用，强力激活 NK细胞，使其杀伤活性倍增并产生 IFN-γ，进一步激活巨噬细胞（正反馈环路）。
- 启动适应性： 它是先天免疫交给适应性免疫的“作战指令”，强制初始 CD4+ T 细胞分化为 Th1细胞，从而正式启动针对胞内病原体和肿瘤的特异性细胞免疫。
IL-12连接先天与适应性免疫
细胞军团：各司其职
| 细胞类型 | 主要功能 | IL-12 相关性 |
|---|---|---|
| 树突状细胞 (DC) | 抗原提呈 (通讯兵) | 主要生产者。DC 感知危险后分泌 IL-12，决定了后续免疫反应的性质（Th1 偏移）。 |
| 巨噬细胞 | 吞噬、清理 | 既生产 IL-12，也是 IL-12 下游信号（IFN-γ）的执行者，被激活后杀菌能力显著增强（M1 极化）。 |
| NK细胞 | 杀伤病毒/肿瘤细胞 | 主要响应者。IL-12 是 NK 细胞最强效的激活剂，使其在特异性抗体产生前即可控制感染。 |
前沿颠覆：训练免疫 (Trained Immunity)
传统观点认为先天免疫没有记忆，但最新的研究（由 Mihai Netea 等人提出）推翻了这一教条。
- 机制： 并非通过基因重排，而是通过表观遗传重编程（Epigenetic reprogramming）和代谢重塑。经历过第一次感染（如接种 卡介苗 BCG 或 β-葡聚糖刺激）的单核/巨噬细胞，其染色质结构保持开放状态。
- 后果： 当再次遇到（即使是无关的）病原体时，这些“受过训练”的细胞能产生更强、更快的促炎反应。
学术参考文献与权威点评
[1] Janeway CA Jr. (1989). Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology.
[学术点评]：理论基石。Janeway 在这篇具有远见卓识的文章中首次提出了“模式识别受体” (PRR) 的概念，预测了先天免疫必须能够识别病原体的保守特征，从而启动适应性免疫。
[2] Steinman RM, Cohn ZA. (1973). Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. I. Morphology, quantitation, tissue distribution. Journal of Experimental Medicine.
[学术点评]：细胞发现。Ralph Steinman 首次鉴定并命名了树突状细胞 (Dendritic Cell)，揭示了这一在先天免疫和适应性免疫之间起关键连接作用的细胞类型（2011年诺贝尔奖工作）。
[3] Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA Jr. (1997). A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature.
[学术点评]：机制验证。克隆了人类 Toll 样受体 (TLR4)，证实了 Janeway 的 PRR 假说，并阐明了 TLR 激活 NF-κB 和 B7 分子表达，从而激活适应性免疫的分子路径。
[4] Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Molecular Cell.
[学术点评]：复合物发现。Jurg Tschopp 团队首次定义了“炎症小体” (Inflammasome)，解释了胞内危险信号如何通过 NLRs 组装大分子复合物来处理和释放 IL-1β，完善了细胞质内的先天免疫机制。
[5] Netea MG, et al. (2011). Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science.
[学术点评]：范式转移。正式提出了“训练免疫”概念，打破了先天免疫缺乏记忆的传统教条，揭示了单核细胞通过表观遗传重编程对抗感染和肿瘤的长期保护机制。
[6] Sun L, Wu J, Du F, Chen X, Chen ZJ. (2013). Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway. Science.
[学术点评]：通路解密。陈志坚团队发现了 cGAS 酶，解开了细胞如何探测胞浆 DNA（如病毒或肿瘤 DNA）并启动强效 STING-IFN 通路的谜题，为现代肿瘤免疫治疗提供了重要靶点。