先天免疫
先天免疫（Innate Immunity），又称固有免疫或非特异性免疫，是生物体防御病原体入侵的第一道防线。与获得性免疫（适应性免疫）不同，先天免疫不依赖于基因重排产生的特异性受体，而是通过遗传编码的模式识别受体 (PRRs) 来快速识别病原体共有的保守分子特征（即 PAMPs）。先天免疫系统不仅包括物理屏障（皮肤、黏膜），还包含细胞组分（如巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞）和体液组分（如补体系统）。近代研究颠覆了“先天免疫无记忆”的传统认知，提出了“训练免疫” (Trained Immunity) 的概念，证明其通过表观遗传重编程亦可产生长期的防御增强效应。
识别机制：敌我识别的代码
先天免疫系统并不识别每一个具体的病原体，而是识别一类病原体共有的“身份证”。
- 模式识别受体 (PRRs)：
这是先天免疫细胞的“眼睛”。包括膜表面的 Toll样受体 (TLRs)、细胞质内的 NOD 样受体 (NLRs) 和识别胞质 DNA 的 cGAS-STING 通路。 - 识别对象 (PAMPs & DAMPs)：
PAMPs (病原体相关分子模式)： 微生物特有但宿主没有的结构，如革兰氏阴性菌的 LPS、病毒的双链 RNA。
DAMPs (损伤相关分子模式)： 宿主细胞受损或坏死时释放的内源性危险信号，如 ATP、HMGB1。这解释了为何无菌性损伤也能引发炎症。
模式识别受体信号通路
🔗 核心分子聚焦：IL-12 的桥梁作用
在先天免疫感应到危险后，如何通知适应性免疫系统介入？IL-12 是这一过程中无可替代的“信使”和“指挥官”。
- 产生源头： 当先天免疫细胞（树突状细胞、巨噬细胞）的 PRRs 被病原体激活后，作为反应，它们会迅速大量分泌 IL-12。
- 先天增强： IL-12 并不是只作用于 T 细胞，它首先在先天免疫内部发挥作用，强力激活 NK细胞，使其杀伤活性倍增并产生 IFN-γ，进一步激活巨噬细胞（正反馈环路）。
- 启动适应性： 它是先天免疫交给适应性免疫的“作战指令”，强制初始 CD4+ T 细胞分化为 Th1细胞，从而正式启动针对胞内病原体和肿瘤的特异性细胞免疫。
IL-12连接先天与适应性免疫
细胞军团：各司其职
| 细胞类型 | 主要功能 | IL-12 相关性 |
|---|---|---|
| 树突状细胞 (DC) | 抗原提呈 (通讯兵) | 主要生产者。DC 感知危险后分泌 IL-12，决定了后续免疫反应的性质（Th1 偏移）。 |
| 巨噬细胞 | 吞噬、清理 | 既生产 IL-12，也是 IL-12 下游信号（IFN-γ）的执行者，被激活后杀菌能力显著增强（M1 极化）。 |
| NK细胞 | 杀伤病毒/肿瘤细胞 | 主要响应者。IL-12 是 NK 细胞最强效的激活剂，使其在特异性抗体产生前即可控制感染。 |
前沿颠覆：训练免疫 (Trained Immunity)
传统观点认为先天免疫没有记忆，但最新的研究（由 Mihai Netea 等人提出）推翻了这一教条。
- 机制： 并非通过基因重排，而是通过表观遗传重编程（Epigenetic reprogramming）和代谢重塑。经历过第一次感染（如接种 卡介苗 BCG 或 β-葡聚糖刺激）的单核/巨噬细胞，其染色质结构保持开放状态。
- 后果： 当再次遇到（即使是无关的）病原体时，这些“受过训练”的细胞能产生更强、更快的促炎反应。
学术参考文献与权威点评
[1] Janeway CA Jr. (1989). Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology.
[学术点评]：理论基石。首次提出了“模式识别受体” (PRR) 的概念，预测了先天免疫必须能够识别病原体的保守特征。
[2] Trinchieri G. (2003). Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：机制连接。系统阐述了 IL-12 在连接先天免疫与适应性免疫中的枢纽作用，确立了其作为“免疫桥梁”的核心地位。
[3] Netea MG, et al. (2011). Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science.
[学术点评]：范式转移。正式提出了“训练免疫”概念，打破了先天免疫缺乏记忆的传统教条。