KDM5C
KDM5C（Lysine Demethylase 5C），旧称 JARID1C 或 SMCX，是一种组蛋白去甲基化酶，专门负责擦除组蛋白 H3 第 4 位赖氨酸上的二甲基和三甲基修饰 (H3K4me2/3)。由于 H3K4me3 是基因转录的“开启”信号，KDM5C 的去甲基化作用主要导致转录抑制。该基因位于 X 染色体上，且属于逃避X染色体失活 (Escape XCI) 的基因簇，这对维持两性大脑发育的表观遗传平衡至关重要。临床上，KDM5C 的生殖系突变是X连锁智力障碍 (Claes-Jensen 综合征) 的常见病因，而其体细胞突变则是透明细胞肾癌 (ccRCC) 的重要驱动事件，发挥着强效的抑癌基因功能。
分子机制：表观遗传的“关灯人”
KDM5C 是 JmjC 结构域家族的一员，它通过氧化去甲基化反应，特异性地微调基因表达。
- 清除 H3K4 活性标记：
H3K4me3（三甲基化）通常富集在活跃转录基因的启动子区。KDM5C 负责将 H3K4me3 和 H3K4me2 还原为 H3K4me1 或 H3K4me0。这种作用类似于“关灯”，能够抑制神经元中非必要基因的表达，从而精细调节突触可塑性和树突发育。 - 逃避 X 染色体失活 (XCI Escape)：
女性细胞中的 KDM5C 从两条 X 染色体上同时转录，而男性的 KDM5C 仅来自一条 X，但男性有 Y 染色体上的同源基因 KDM5D (SMCY) 进行功能补偿。这种剂量平衡的破坏是许多性别差异性疾病的根源。 - 异染色质维持：
在肾癌细胞中，KDM5C 缺失会导致全基因组范围内的异染色质结构紊乱，引发内源性逆转录病毒 (ERV) 的异常激活和基因组不稳定性。
临床景观：智力与肿瘤的双重打击
KDM5C 是典型的“多效性”基因，其功能缺失在神经系统导致发育迟缓，在肾脏则导致恶性转化。
| 疾病领域 | 突变类型 | 临床特征 |
|---|---|---|
| Claes-Jensen综合征 | 生殖系失功能 (Germline LOF) | X连锁智力障碍 (XLID)。男性患者受累严重，表现为中度至重度智力低下、小头畸形、身材矮小、癫痫和特征性面容（上颌发育不全）。女性携带者可能有轻度认知障碍。机制涉及神经元树突棘形态异常。 |
| 透明细胞肾癌 (ccRCC) | 体细胞突变 (Somatic) | 突变率约 7%，是 ccRCC 的四大核心突变基因之一（VHL, PBRM1, SETD2, KDM5C）。KDM5C 突变通常与 PBRM1 突变互斥，预示着更差的预后和更高的骨转移风险。 |
| 自闭症谱系障碍 (ASD) | 罕见错义突变 | 部分散发性自闭症病例中发现 KDM5C 功能减弱突变，导致转录组失调。 |
研究前沿与潜在疗法
- 表观遗传治疗：
在 KDM5C 缺失的肾癌中，异常的 H3K4me3 积累可能导致特定的代谢或信号通路依赖。目前正在探索利用 H3K4 甲基转移酶抑制剂或 HDAC 抑制剂来“合成致死”杀伤 KDM5C 突变细胞。 - 免疫检查点阻断：
有研究提示，KDM5C 突变的肿瘤可能因内源性逆转录病毒激活而具有较高的免疫原性，可能对 PD-1/PD-L1 抑制剂有较好响应，但这仍需临床验证。
关键关联概念
- H3K4me3： KDM5C 的特异性底物，基因转录的激活标记。
- X连锁智力障碍 (XLID)： KDM5C 突变导致的遗传病分类。
- 逃避X染色体失活： KDM5C 的特殊遗传属性。
- VHL： 肾癌中常与 KDM5C 协同（或互斥）作用的基因。
- KDM5D： 男性特有的 Y 染色体同源物，功能有重叠。
学术参考文献与权威点评
[1] Jensen LR, et al. (2005). Mutations in the JARID1C gene, which is involved in transcriptional regulation and chromatin remodeling, cause X-linked mental retardation. American Journal of Human Genetics.
[学术点评]：疾病发现。该研究首次在 X 连锁智力障碍家族中鉴定了 JARID1C (KDM5C) 的突变，确立了组蛋白去甲基化酶在人类认知发育中的关键作用。
[2] Iwase S, et al. (2007). The X-linked mental retardation gene SMCX/JARID1C defines a family of histone H3 lysine 4 demethylases. Cell.
[学术点评]：功能鉴定。详细生化实验证明了 KDM5C 特异性去除 H3K4 的甲基化修饰，并揭示了其在神经元树突发育中通过抑制特定靶基因来发挥作用。
[3] Dalgliesh GL, et al. (2010). Systematic sequencing of renal carcinoma reveals inactivation of histone modifying genes. Nature.
[学术点评]：肿瘤驱动。通过大规模测序，发现肾透明细胞癌中存在高频率的组蛋白修饰基因突变（SETD2, KDM5C, UTX），将肾癌定义为一种“表观遗传疾病”。